预测眼肌型重症肌无力预后的临床评分方法

王莉莉谢琰臣贺茂林

预测眼肌型重症肌无力预后的临床评分方法

王莉莉*谢琰臣△贺茂林*

目的建立预测眼肌型起病的重症肌无力患者（ocular myasthenia gravis,OMG）预后的临床评分方法。方法回顾性分析113例眼肌型起病的重症肌无力（myasthenia gravis,MG）患者临床资料，根据起病2年时病情进展情况将患者分为单纯眼肌型组(ocular myasthenia gravis,OMG)和进展为全身型组(general myasthenia gravis,GMG)，应用Logistic回归分析筛选影响OMG预后的影响因素，并根据影响因素的回归系数建立量化的预测OMG预后的临床评分方法。受试者工作曲线（receiver operator characteristic curve,ROC）验证评分方法的有效性并确定诊断界点。结果Logistic回归分析显示胸腺瘤（OR=4.005,95%CI 1.493～10.742）、甲状腺功能（OR= 6.640,95%CI 2.553～17.25）是影响OMG预后的危险因素，评分方法总分数值为3分。ROC曲线下面积为76.6%，界点为1分，患者大于该分数值有进展为GMG的风险。界点为1分时该评分方法预测OMG预后的灵敏度为1，特异度为0.455，阳性预测值为73.9%，阴性预测值为59.1%。结论该评分方法在预测眼肌型MG预后方面切实有效，量化评分1分以上OMG患者2年内有进展为GMG的可能。

重症肌无力胸腺瘤甲亢预后

重症肌无力（myasthenia gravis,MG）是乙酰胆碱受体抗体介导的累及神经肌肉接头的神经系统自身免疫性疾病。大部分MG患者以眼肌型起病，超过60%的眼肌型起病的重症肌无力(ocular myasthenia gravis,OMG)患者在两年内进展为全身型重症肌无力(general myasthenia gravis,GMG)。目前尚无预测OMG预后的临床评分方法的报道[1]。本研究初步分析了OMG预后的影响因素，并据此初步建立起预测OMG预后的临床评分方法。

1 对象与方法

1.1 研究对象眼肌型起病的MG患者为来自2002～2012年首都医科大学附属北京世纪坛医院和友谊医院神经内科门诊和病房收治的患者，共113例，其中男53例，女60例，年龄为2岁至78岁，平均年龄(46.5±16.4)岁。根据OMG患者起病2年时病情进展的情况分为单纯OMG组和进展为GMG组。所有患者均行胸腺影像学检查和甲状腺功能检测。113例患者中甲状腺功能异常69例，胸腺瘤51例。45例应用激素治疗，25例2年内进展为GMG。17例应用丙种球蛋白治疗，13例2年内进展为GMG。34例行胸腺切除治疗，20例进展为GMG。

1.2 MG的诊断标准[2]①随意肌无力，有典型活动后加重、休息后减轻或“晨轻暮重”特征；疲劳试验阳性；②新斯的明试验阳性；③肌电图检查显示低频重复电刺激波幅递减和(或)单纤维肌电图颤抖(jitter)增宽；④血清AChR抗体增高。MG入组标准：所有患者符合MG诊断标准①，并且就诊时至少符合MG诊断标准②③④中的任意一条。MG排除标准：①妊娠患者；②合并心脏、肺脏、肝脏、肾脏等器官功能不全者。

1.3 影响因素将性别、起病年龄、甲状腺功能异常、胸腺瘤、激素治疗、免疫球蛋白治疗、胸腺切除作为备选的影响因素进行分析。患者血清TT3、TT4、FT3、FT4、TSH、甲状腺球蛋白抗体（thyroglob⁃ulin antibody,ATG）、甲状腺过氧化物酶抗体(thy⁃roid peroxidase antibody,ATA)检测值任意一项异常认定为甲状腺功能异常。胸腺异常为影像学诊断结果。激素治疗为小剂量长期应用。丙种球蛋白治疗为病情加重时应用5 d。胸腺切除在患者进展为全身型前进行。因为目前尚不主张眼肌型MG患者积极进行胸腺切除，故部分眼肌型MG患者行胸腺切除。

1.4 预测眼肌型MG预后的临床评分体系的建立方法与统计学方法参照国外Lancet和Lancet Neurology杂志发表的预测短暂性脑缺血发作预后的ABCD2、ABCD3、ABCD3-I评估方法[3-5]初步建立预测眼肌型MG预后的临床评分方法。采用SPSS 16进行统计学分析，检验水准α=0.05。①第一步进行单因素分析：应用t检验和卡方检验找到眼肌型MG两年内进展为全身型MG的影响因素。②第二步进行多因素Logistic回归分析：将单因素分析获得的具有统计学意义（P＜0.05）的影响因素进行Logistic回归分析，进一步明确与眼肌型MG两年内进展为全身型MG相关的影响因素，并且排除混杂因素的影响。③第三步根据回归系数建立预测眼肌型MG两年内进展为全身型MG的评分方法：以最接近回归系数的整数值为影响因素的分数值，建立评分体系。

1.5 预测眼肌型MG预后的临床评分体系的验证方法与统计学方法[3]ROC分析方法检测该评分系统的科学性和可行性。AUC曲线下面积如大于50%，证明该评分系统有效性。并根据统计结果显示的特异度和灵敏度评价该评分系统的真实性。并根据约登系数（灵敏度与特异度之和减去1）的大小确定眼肌型MG两年内进展为全身型MG的具体分界分数。约登系数最大时对应的分界分数为最佳的切点值。

2 结果

2.1 OMG预后的影响因素113例眼肌型起病的MG患者中69例进展为GMG，单因素分析结果显示甲状腺功能异常和胸腺瘤在OMG和GMG组差异有统计学意义，说明上述因素可能是OMG预后的影响因素（见表1）。性别、年龄、激素治疗、丙种球蛋白治疗和胸腺切除治疗在两组间差异无统计学意义。为排除单个影响因素之间交互作用产生的混杂效应，对上述有统计学意义的影响因素进行Logistic回归分析，结果进一步显示胸腺瘤、甲状腺功能异常是OMG预后的影响因素（见表2）。

2.2 预测OMG预后的临床评分体系的建立根据Logistic回归分析结果显示的各个影响因素的回归系数确定胸腺瘤、甲状腺功能异常的分数值分别为1分和2分，不存在胸腺瘤为0分，甲状腺功能正常为0分。总分数值为3分。ROC分析显示曲线下面积（area under curves,AUC）为0.766, AUC大于50%，证明该评分系统有效。根据最大约登指数0.455确定临界分数值为1分，在此分数值，该评分体系预测OMG预后的灵敏度和特异度见表3，阳性预测值为73.9%，阴性预测值为59.1%。具备该界值以上分数的OMG患者有进展为GMG的可能。

3 讨论

既往国内外研究发现胸腺瘤、乙酰胆碱受体抗体、早期是否应用糖皮质激素治疗是OMG进展为GMG的重要影响因素[6-7]。我们的研究也发现胸腺瘤可以增加GMG发生的风险，这与既往国内外研究的结果相似。同时我们的研究同时发现甲状腺功能异常可能是OMG进展为GMG的风险预测指标，既往国内外研究尚无此方面的报道。我们的研究发现年龄和性别在单纯OMG组和进展为GMG组间比较差异无统计学意义，这与既往国内外研究报道基本相同[8]。

我们研究发现激素治疗、丙种球蛋白治疗和胸腺切除治疗在OMG和GMG两组间差异无统计学意义。由于激素治疗、丙种球蛋白治疗和胸腺切除治疗在患者起病后开始治疗的时间、用药途径、剂量和疗程均对患者预后有一定影响，这些影响因素与预后的相关性还需要大样本的资料进一步细化研究。

考虑到目前国内外尚无预测眼肌型MG预后风险的临床评分方法的报道，我们的研究根据上述发现的OMG预后的影响因素，初步建立了预测OMG2年内进展为GMG风险的量化评分方法。我们进一步根据ROC曲线AUC（area under the curve）面积检测该评分方法预测OMG预后的价值。如AUC＞50%则证明该评分方法具有诊断价值，50%～70%具有较低的诊断价值，70%～90%诊断价值中等，＞90%具有较高诊断价值。我们的评分方法的AUC面积为76.6%，证实该评分方法在预测OMG预后方面具有中等价值。

表1 影响OMG预后的相关因素的单因素分析结果

表2 影响OMG预后的相关因素的Logistic回归分析结果

表3 临床评分体系的ROC分析结果

该评分方法的建立不但有利于我们及时了解OMG患者的预后风险，也有助于我们为OMG患者选择更加适合的治疗方案。目前MG治疗主要包括胆碱酯酶抑制剂、糖皮质激素、丙种球蛋白、血浆置换、免疫抑制剂的应用和胸腺切除等[9]。由于上述部分治疗价格昂贵，并不能应用于所有的MG患者，因此根据该评分方法确定的界值分数以下的OMG患者可以选择胆碱酯酶抑制剂和糖皮质激素治疗。超过该界值分数的具有进展为GMG高风险的OMG患者可以进一步选择其它干预措施。但后续的干预治疗能否更好的改善高风险OMG的预后尚不清楚。

该评分方法能够预测OMG的预后主要是因为胸腺瘤[10]、甲状腺功能异常[11]以及糖皮质激素的早期应用[12-13]均初步证实与MG的发生或预后相关。目前由于影像学技术和临床检验技术的快速发展，能否将新的影像学发现和新的生物学标记物加入到该评分方法来增加OMG预后预测的有效性有待于进一步的研究。

该评分方法不但适用于神经病学领域的医师用于预测OMG患者的预后，也可以应用于MG患者的宣传教育。使他们更好的了解自己病情的可能发展趋势，更加积极的配合医生的检查和治疗，尽最大可能改善预后。

我们的研究还存在一定的缺陷。首先，本研究的患者主要来源于国内北京地区两家医院，入选的病例数相对较少。其次，还有一些可能影响OMG预后的因素如乙酰胆碱水平和电生理结果还未纳入该评分方法或还有未考虑到的影响因素。因此，我们目前仅是初步建立了评价OMG预后的临床评分方法，以后还需要进行大规模、多中心的前瞻性临床研究来验证并获得更加完善和有效的临床评分体系。

总之，我们的研究发现胸腺瘤、甲状腺功能异常是影响OMG预后的重要的危险因素。量化评分大于1分的OMG患者有进展为GMG的高风险,应该采取积极的临床干预措施改善OMG患者的预后，减缓或阻断OMG的进展。

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Establishment of a simple predictive score for general myasthenia gravis in patients with ocular myasthe⁃nia gravis.

WANG Lili,XIE Yanchen，HE Maolin.Department of Neurology,Beijing Shijitan Hospital，Capital Medical

University，Beijing 100038，China.Tel:010-63926556.

ObjectiveTo establish a simple scale system to predict early risk of general myasthenia gravis(GMG) in patients with ocular myasthenia gravis(OMG).MethodsWe retrospectively analyzed clinical data of the patients with general myasthenia gravis with a definite ocular myasthenia gravis origin(n=113).The patients with OMG were divided into two groups(OMG and GMG)according to the disease progression within two years after onset of OMG.Logistic re⁃gression analysis was used to screen the influencing factors.The score was developed according to regression coefficients. The receiver operating characteristic(ROC)curve was first plotted.The ROC was then used to determine sensitivities and specificities of prediction.ResultsLogistic regression analysis revealed that thymoma(OR 4.005,95%CI 1.493～10.742) and thyroid dysfunction(OR 6.640,95%CI 2.553～17.25)were the risk factors for the poor prognosis of OMG,and a three-point scale system was used to rate the risk of GMG in OMG patients.ROC was plotted and area under the curve (AUC)was 76.6%.One-point was set as the cutoff point with sensitivity of 1,specificity of 0.455,positive predictive val⁃ue 73.9%and negative predictive value 59.1%.OMG patients with score higher than 1 were at high risk for GMG.Con⁃clusions The present study has established a simple three-point scale system for the risk of GMG in patients with OMG. The scale system can be used in routine clinical practice to identify high-risk individuals with score higher than 1 al⁃though further validations are needed.

Myasthenia gravis Thymoma Hyperthyroidism Prognosis

R746.1

A

2013-07-25）

（责任编辑:李立）

10.3936/j.issn.1002-0152.2014.02.005

* 首都医科大学附属北京世纪坛医院神经内科（北京 100038）

△ 首都医科大学附属北京友谊医院神经内科