柔肝化纤方联合西药治疗肝硬化伴糖尿病肝肾阴虚型56例

黄鸿娜 黄晶晶 潘哲 王振常 毛德文 李民杰

目前，中国是肝病高发区，人口基数大，肝硬化合并有血糖升高的患者，在临床上较常见。乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)具有一定的“泛嗜性”，除了能侵犯肝脏外，偶尔也会侵犯人体的胰腺。可能影响胰岛素的分泌，使其分泌减少，从而使血糖升高，导致HBV 相关性糖尿病，也称肝源性糖尿病。特别是肝脏炎症明显时，引起的肝源性糖尿病在临床上时有发生。笔者采用柔肝化纤方联合治疗肝硬化合并肝源性糖尿病，取得了满意的疗效，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 对象

入选病例为广西中医药大学第一附属医院肝病科2011年1月至2013年1月收治的乙肝肝硬化合并肝源性糖尿病(肝肾阴虚型)住院患者112例。其中男89例，女33例，年龄33～86 岁，平均年龄乙肝肝硬化病程1～34年，糖尿病病程0～15年。按照随机数字表法将患者分为治疗组和对照组各56例。两组患者的性别、年龄、病程资料比较，差异均无显著性统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准

全部病例诊断均符合乙肝肝硬化合并肝源性糖尿病的诊断标准［1］，即以美国糖尿病学会2009年诊断标准。参照中华中医药学会糖尿病中医防治指南［2］，临床辨证符合肝肾阴虚型。乙肝肝硬化的诊断均符合慢性乙型肝炎抗病毒治疗(2012年欧洲肝病研究学会指南)［3］。

1.3 治疗方法

对照组患者给予两组均采用西医常规综合治疗:异甘草酸镁注射液(天晴甘美，江苏正大天晴药业股份有限公司生产，药品批号:20101002)、注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸(浙江海正药业股份有限公司生产，药品批号:20100105)、促肝细胞生长素(威佳，威海赛洛金药业有限公司生产，药品批号:20100101)及前列地尔注射液(凯时，北京泰德制药股份有限公司，药品批号:20110104)，口服恩替卡韦片(博路定，中美上海施贵宝制药有限公司，药品批号:20091009)0.5 mg/片，抗肝纤维化，护肝，利胆退黄，利尿消肿，胰岛素降糖，常规腹腔穿刺放腹水术、严格控制钠盐摄入等内科治疗，连用24 周。

治疗组患者在对照组治疗的基础上给予柔肝化纤方加减治疗:黄芪45 g、牡蛎30 g、黄精20 g、枸杞20 g、薏苡仁45 g、橘红10 g、泽兰30 g、鸡内金15 g、鳖甲30 g、虎杖20 g、丹皮12 g、大枣15 g。气虚乏力者，重用黄芪，加党参、白术;畏寒、肢冷、舌淡者，加附子、肉桂;心悸不宁、脉细弱者，加熟地黄等随症加减。浓煎100 ml 早晚温服，每天1 剂，连用24 周。

1.4 观测项目

1.4.1 临床疗效判定 参考卫生部所制定《中药新药临床研究指导原则》中消渴病(糖尿病)疗效判断标准判定临床疗效［4］。显效:肝功能恢复，糖尿病得到控制;有效:肝功能和糖尿病有所好转;无效:未达到上述标准者。

1.4.2 肝功能与血糖检测 疗程结束后比较两组患者的疗效，2 组均于治疗前及治疗24 周后进行检测，记录口干、口苦、乏力、消瘦、失眠、头晕、腹胀、食欲等主观感觉，检测两组患者肝功能指标(包括丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase，ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase，AST)、血清白蛋白(serum albumin，ALB)、血清总胆红素(serum total bilirubin，TBIL)、凝血功能凝血酶原时间(prothrombin time，PT)、凝血酶原活动度(prothrombin activity，PTA)、三酰甘油(triacylglycerol，TG)、总胆固醇(total cholesterol，TC)、空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)、餐后2 小时血糖(2 hour postprandial blood glucose，2hPG)、糖化血红蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)。

1.5 统计学方法

统计分析软件使用SPSS 19.0。计量资料使用t 检验，组内前后比较采用配对t 检验，组间比较采用成组资料t 检验，临床疗效比较采用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效比较

治疗24 周结束后，治疗组总有效率为80.35%，显著高于对照组的总有效率69.64%。两组临床综合疗效总有效率的比较采用χ2检验，P＜0.05，差异有统计学意义。可认为乙肝肝硬化合并肝源性糖尿病(肝肾阴虚型)患者治疗组和对照组有差别，治疗组治疗的总有效率高于对照组治疗，见表1。

表1 乙肝肝硬化合并肝源性糖尿病(肝肾阴虚型)患者治疗前后疗效比较

2.2 肝功能指标比较

治疗24 周结束后，观察2 组ALT、AST、ALB 恢复状况，组内前后比较采用配对t 检验，组间比较采用成组资料t 检验。其中ALT 方面，两组内前后比较，治疗组t=97.5934，P＜0.05，对照组t=74.918，P＜0.05，组内前后差异有统计学意义。两组间前、后比较，两组治疗前t=0.2866，P＞0.05，两组治疗前差异无统计学差异，两组治疗后t=4.3453，P＜0.05，两组治疗后差异有统计学意义。两组治疗前后差值t=17.0139，P＜0.05，两组治疗前后差值的差异有统计学意义。AST 方面，两组内前后比较，治疗组t=137.743，P＜0.05，对照组t=117.477，P＜0.05，组内前后差异有统计学意义。两组间前、后比较，两组治疗前t=0.62592，P＞0.05，两组治疗前差异无统计学差异，两组治疗后t=3.25579，P＜0.05，两组治疗后差异有统计学意义。两组治疗前后差值比较t=7.27345，P＜0.05，两组治疗前后差值比较，差异有统计学意义。ALB 方面，两组内前后比较，治疗组t=10.9445，P＜0.05，对照组t=6.46452，P＜0.05，组内前后差异有统计学意义。两组间前、后比较，两组治疗前t=0.58865，P＞0.05，两组治疗前差异无统计学差异，两组治疗后t=0.96679，P＞0.05，两组治疗后差异无统计学意义。两组治疗前后差值比较t=3.26667，P＜0.05，两组治疗前后差值比较差异有统计学意义。TBIL 方面，两组内前后比较，治疗组t=117.561，P＜0.05，对照组t=97.2952，P＜0.05，组内前后差异有统计学意义。两组间前、后比较，两组治疗前t=0.81092，P＞0.05，两组治疗前差异无统计学差异，两组治疗后t=6.12221，P＜0.05，两组治疗后差异有统计学意义。两组治疗前后差值t=7.04377，P＜0.05，两组治疗前后差值差异有统计学意义，见表2。

2.3 两组凝血功能指标比较

治疗24 周结束后，观察2 组PT、PTA 的恢复状况。组内前后比较采用配对t 检验，组间比较采用成组资料t 检验。其中PT 方面，两组内前后比较，治疗组t=9.33326，P＜0.05，对照组t=4.73013，P＜0.05，组内前后差异有统计学意义。两组间前、后比较，两组治疗前t=0.63294，P＞0.05，两组治疗前差异无统计学差异，两组治疗后t=2.34756，P＜0.05，两组治疗后差异有统计学意义。两组治疗前后差值t=3.33473，P＜0.05，两组治疗前后差值的差异有统计学意义。PTA 方面，两组内前后比较，治疗组t=38.0133，P＜0.05，对照组t=27.9684，P＜0.05，组内前后差异有统计学意义。两组间前、后比较，两组治疗前t=0.67231，P＞0.05，两组治疗前差异无统计学差异，两组治疗后t=2.22618，P＜0.05，两组治疗后差异有统计学意义。两组治疗前后差值t=7.47762，P＜0.05，两组治疗前后差值差异有统计学意义，见表3。

表2 乙肝肝硬化合并肝源性糖尿病(肝肾阴虚型)患者治疗前后肝功能比较

表3 乙肝肝硬化合并肝源性糖尿病(肝肾阴虚型)患者治疗前后凝血功能比较

2.4 两组血糖、血脂指标变化比较

治疗24 周后，2 组FBG、2hPG、HbA1c 均明显下降，TC、TG 比较，组内前后比较采用配对t 检验，组间比较采用成组资料t 检验。其中FBG 方面，两组内前后比较，治疗组t=9.1423，P＜0.05，对照组t=5.84596，P＜0.05，组内前后差异有统计学意义。两组间前、后比较，两组治疗前t=0.21091，P＞0.05，两组治疗前差异无统计学差异，两组治疗后t=8.89222，P＜0.05，两组治疗后差异有统计学意义。两组治疗前后差值t=2.41598，P＜0.05，两组治疗前后差值的差异有统计学意义。2hPG 方面，两组内前后比较，治疗组t=13.797，P＜0.05，对照组t=10.7702，P＜0.05，组内前后差异有统计学意义。两组间前、后比较，两组治疗前t=0.58687，P＞0.05，两组治疗前差异无统计学差异，两组治疗后t=8.73313，P＜0.05，两组治疗后差异有统计学意义。两组治疗前后差值t=2.27987，P＜0.05，两组治疗前后差值差异有统计学意义。HbA1c 方面，两组内前后比较，治疗组t=7.50718，P＜0.05，对照组t=5.43359，P＜0.05，组内前后差异有统计学意义。两组间前、后比较，两组治疗前t=0.45001，P＞0.05，两组治疗前差异无统计学差异，两组治疗后t=0.96679，P＞0.05，两组治疗后差异无统计学意义。两组治疗前后差值t=1.53976，P＞0.05，两组治疗前后差值差异无统计学意义。TG 方面，两组内前后比较，治疗组t=0.58482，P＞0.05，对照组t=1.32201，P＞0.05，组内前后差异无统计学意义。两组间前、后比较，两组治疗前t=0.26242，P＞0.05，两组治疗前差异无统计学差异，两组治疗后t=1.87708，P＞0.05，两组治疗后差异无统计学意义。两组治疗前后差值t=0.51042，P＞0.05，两组治疗前后差值差异无统计学意义。TC 方面，两组内前后比较，治疗组t=0.919，P＞0.05，对照组t=0.64281，P＞0.05，组内前后差异无统计学意义。两组间前、后比较，两组治疗前0.37405，P＞0.05，两组治疗前差异无统计学差异，两组治疗后t=0.58741，P＞0.05，两组治疗后差异无统计学意义。两组治疗前后差值t=0.20417，P＞0.05，两组治疗前后差值差异无统计学意义。见表4。

3 讨论

肝源性糖尿病是Naunyn 于1906年首先提出，它是指慢性肝损害引起的糖尿病［5］。中医学本没有该病的诊断，根据发病的症状将其归类为“肝着”、“积聚”、“黄疸”、“鼓胀”、“消渴病”等范畴。乙型肝炎肝硬化伴肝源性糖尿病的病机为:先天禀赋不足，外感邪毒致肝气郁滞，肝失疏泄，脉络瘀滞，内外相合，造成肝脏损伤，枢机不利，久病郁火，阴液亏耗、燥热偏盛，以阴虚为本、燥热为标，两者互为因果，阴愈虚燥热愈盛，燥热愈盛则阴愈虚最终出现临床诸多证候［6］。故治疗上柔肝补肾，理气健脾，拟以柔肝化纤方加减治疗。柔肝化纤方是在全国名老中医林沛湘(壮肝逐瘀煎)及关幼波教授治疗肝炎肝硬化有效验方基础上组方而成的，治疗上以健脾补肾柔肝为主，兼顾解毒活血、化痰软坚散结，多年临床应用显示出良好的保肝、抗肝纤维化作用，联合普萘洛尔能较好地改善肝硬化门脉高压，其作用机制可能与降低门静脉系统血流、改善肝功能及血管活性物质的代谢有关［7］。实验研究证实该方能从信号转导调控激活素A、卵泡抑素表达，从而减少肝细胞凋亡、促进细胞再生，从而达到改善肝组织病理、抗纤维化作用［8-9］，药理学研究黄芪中有效成分黄芪皂苷、黄酮和多糖等能改善胰岛素抵抗，增加胰岛素敏感性，加强葡萄糖转运，增加糖原合成［10］。董琦等［11］研究黄精水提液可提高T2DM 胰岛素抵抗大鼠葡萄糖转运蛋白-4 基因表达率，发挥降低血糖的作用。李友元等［12］研究表明黄精多糖通过抑制蛋白非酶糖基化过程，抗氧化，清除自由基，延缓了胰腺纤维化，改善了胰岛的分泌功能，降低实验性糖尿病鼠血糖和血清糖化血红蛋白浓度，提高血浆胰岛素浓度及C 肽水平。鳖甲超微粉对大鼠HSC-T6 细胞增殖的影响，并降低了I 型胶原的含量，有效改善大鼠肝纤维化［13］。柔肝化纤方联合治疗乙肝肝硬化合并肝源性糖尿病，疗效显著，肝功能状况恢复良好，能有效降低血糖水平，值得临床推广应用，其机制可能缘于其能抗肝纤维化、改善肝功能，进而改善肝脏对血糖的调节作用，同时因部分中药有直接降低血糖的作用，二者共同作用而见效。但由于目前的病例数太少，观察时间较短，远期疗效有待进一步前瞻性研究，其机制有待进一步研究。

表4 乙肝肝硬化合并肝源性糖尿病(肝肾阴虚型)患者治疗前后生化检查比较

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