三黄三仙汤在预防晚期肺癌化疗患者白细胞减少的疗效观察及安全性评估

刘宝恩

肺癌是全球目前发病率及死亡率最高的恶性肿瘤之一，晚期肺癌主要以化疗为主要治疗手段，但由于化疗药物选择性差，在杀死癌细胞的同时，对正常细胞亦造成极大的损伤［1］，引起骨髓抑制、胃肠道反应等一系列毒副作用，其中以白细胞减少最常见［2］。患者可表现为神疲乏力、气短、头晕、舌淡脉细等，严重影响化疗效果。为探讨一种有效的预防晚期肺癌化疗所致白细胞减少的治疗方案，自2011年7月至2013年6月期间，广元市第四人民医院采取三黄三仙汤口服用于预防晚期肺癌化疗引起的白细胞减少，现将方法及结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 诊断标准

1.1.1 中医辨证分型 参照沈自尹《中医虚证辨证参考标准》［3］分为:心脾两虚证、气阴两虚证、脾肾阳虚证、肝肾阴虚证4 型。

1.1.2 白细胞减少诊断标准 参照《中药新药治疗白细胞减少症的临床研究指导原则》［4］拟定:外周血液白细胞计数＜4.0 ×109/L，中性粒细胞计数＜2.0 ×109/L(成人):伴有不同程度的中性粒细胞减少，单核细胞呈代偿性增多。

1.2 临床资料

76例病例均为2011年7月至2013年6月期间在广元市第四人民医院拟行化疗治疗的晚期肺癌患者，均经病理学检查确诊。采用数字表法随即分为观察组40例及对照组36例，观察组男26例，女14例，年龄34～73 岁，中位年龄63.5 岁，疾病分期:Ⅲ期23例，Ⅳ期17例，病理性质:鳞癌17例，腺癌13例，小细胞肺癌10例;对照组男24例，女12例，年龄35～72 岁，中位年龄62.5 岁，疾病分期:Ⅲ期21例，Ⅳ期15例，病理性质:鳞癌16例，腺癌12例，小细胞肺癌8例。排除化疗前肝肾功能及心电图有异常者。研究过程中无脱落、失访病例。两组患者性别比、中位年龄、病理性质、辨证分型等一般资料比较差异均无统计学意义(P＞0.05)。

1.3 方法

两组患者中，鳞癌、腺癌均采取NP 化疗方案，即第1、8天静滴长春瑞滨(25 mg/m2)，第1、2 天静滴顺铂(75 mg/m2)，间隔3 周重复1 个化疗周期，共4 个周期;小细胞肺癌应用依托泊苷+卡铂化疗方案，即第1 天静滴卡铂(300 mg/m2)，第1～5 天静滴依托泊苷100 mg［2］，间隔3 周重复1 个化疗周期，共4 个周期，两组患者化疗期间均常规应用止吐、护肝、利尿药物。化疗的同时，观察组给予三黄三仙汤口服治疗，药物组成:生黄芪30 g、黄精30 g、黄芩20 g、仙鹤草30 g、仙茅18 g、淫羊藿15 g、白芍12 g、当归12 g、鸡血藤15 g、女贞子12 g。辨证加减:肝肾阴虚者加熟地黄18 g、山药15 g、麦冬12 g;脾胃气虚者加白术15 g、党参15 g、甘草6 g;脾肾阳虚者加骨碎补15 g、菟丝子12 g、肉苁蓉12 g。水煎服，每天1 剂，早晚分服。对照组给予鲨肝醇联合利可君口服治疗，鲨肝醇(湖南恒伟药业有限公司生产，国药准字:H43021442，批号120314，20 mg/片)20 mg/次，3 次/天，利可君(哈药集团世一堂制药厂生产，国药准字:H23022988，批号111006，20 mg/片)20 mg/次，3 次/天。两组患者均自化疗第一天开始服用，服用至化疗结束后5 天停药。

1.4 观察指标

1.4.1 安全性观察 常规检查患者体温、脉搏、呼吸、血压、尿常规、心肝肾功能检查。

1.4.2 临床症状与体征 观察患者神志、纳差、大便频率、心音强弱、体重变化、脉率、手舌震颤、面色等临床症状及体征变化。

1.4.3 理化指标 采用血细胞自动分析仪每周一次检查白细胞计数(white blood cell count，WBC)、中性粒细胞计数(neutrophilic granulocyte count，NEUT)。

1.5 疗效评定标准

参照《中药新药治疗白细胞减少症的临床研究指导原则》［4］拟定。

疾病疗效诊断标准:分为临床控制(患者症状消失、脉率正常、心律整齐、体重恢复)、显效(患者主要症状消失、脉率正常、心率改善、体重接近发病前)、有效(患者症状好转、脉率减慢、体重增加)、无效(患者症状、体重均无改善)4 级。

中医证候疗效评定标准:分为痊愈(临床症状、体征消失或基本消失，症状积分减少≥95%)、显效(临床症状、体征明显改善，症状积分减少≥70%)、有效(临床症状、体征有所好转，症状积分减少≥30%)、无效(临床症状、体征无明显改善或加生，症状积分减少＜30%)4 级。

升白疗效判断标准:分为显效(治疗后连续2 次白细胞计数超过4 ×109/L，并维持2 周以上)、有效(治疗后连续2次白细胞计数不足4 ×109/L，但较治疗前上升(0.5～1.0)×109/L，并维持至停药2 周)、无效(经治疗后白细胞计数无明显提高，或升高不足0.5 ×109/L，总数低于3.0 ×109/L，无法继续化疗者)3 级。

1.6 统计学方法

采用SPSS 16.0 软件包对数据进行统计分析，白细胞计数、中性粒细胞计数等计量资料用(±s)表示，用独立样本t检验分析，疾病疗效、中医症候疗效、白细胞上升疗效等用频数表示，采用Ridit 分析，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组疾病疗效比较

观察组临床控制21例，显效11例，有效5例，无效3例，总有效率92.5%，高于对照组的66.7%。经Ridit 分析，u=3.031，P=0.038＜0.05，差异有统计学意义，见表1。

表1 观察组与对照组疾病疗效等级资料比较

2.2 两组中医症候疗效比较

观察组中医症候痊愈24例，显效11例，有效3例，无效2例，总有效率95.0%，高于对照组的75.0%，经Ridit 分析，u=3.807，P=0.038，差异有统计学意义，见表2。

表2 观察组与对照组中医症候疗效等级资料比较

2.3 两组白细胞上升疗效比较

观察组升白显效30例，有效8例，无效2例，总有效率95.0%，高于对照组的75.0%，经Ridit 分析，u=3.812，P=0.036，差异有统计学意义，见表3。

表3 观察组与对照组白细胞上升疗效等级资料比较

2.4 两组治疗前后WBC 数量、NEUT 数量比较

观察组治疗前后WBC 数量经配对样本t 检验得t=5.269，P＜0.05，差异有统计学意义。对照组治疗前后WBC数量经配对样本t 检验得t=6.532，P＜0.05，差异有统计学意义。两组治疗前WBC 数量比较，差异无统计学意义，治疗后观察组WBC 数量为(4.82±1.24)× 109/L，对照组为(4.03±1.12)×109/L，经独立样本t 检验得t=3.654，P＜0.05，差异有统计学意义。

观察组治疗前后NEUT 数量经配对样本t 检验得t=4.131，P＜0.05，差异有统计学意义。对照组治疗前后NEUT 数量经配对样本t 检验得t=4.384，P＜0.05，差异有统计学意义。两组治疗前NEUT 数量比较，差异无统计学意义，治疗后观察组NEUT 数量为(2.78±0.84)×109/L，对照组为(2.04±0.62)×109/L，经独立样本t 检验得t=4.265，P＜0.05，差异有统计学意义。

表4 观察组与对照组化疗前后WBC 数量、NEUT 数量比较(±s)

表4 观察组与对照组化疗前后WBC 数量、NEUT 数量比较(±s)

组别 WBC(×109/L) NEUT(×109/L)观察组(n=40)治疗前 3.27±0.45 1.56±0.36治疗后 4.82±1.24 2.78±0.84对照组(n=36)治疗前 3.26±0.42 1.55±0.23治疗后4.03±1.12 2.04±0.62

2.4 两组患者药物不良反应

两组患者肝肾功能及心电图均未发现明显异常，对照组出现1例皮诊，1例轻度转氨酶升高，经抗过敏、保肝治疗后好转。

3 讨论

化疗是晚期肺癌的主要治疗手段，随着化疗药物剂量及疗程的增加，毒副作用随之增加，特别是化疗后白细胞减少，造成患者机体免疫力下降，感染发生率增加［5-6］，使患者对化疗的耐受性降低，使化疗不能顺利进行，严重影响患者的生活质量甚至导致死亡。当前在临床工作中，对化疗过程中白细胞减少的预防用药研究甚少，西药多使用利可君及鲨肝醇等［7］，但疗效不甚理想，如本研究中对照组使用利可君联合鲨肝醇预防白细胞减少总有效率仅为75.0%。此外，白细胞严重降低时还可注射粒细胞集落刺激因子［8］，该药升白细胞迅速，但价格昂贵，作用时间短，且易导致反跳，临床多用于白细胞减少后的对症治疗，亦不是理想的预防用药。近年来，应用中医药预防化疗后白细胞减少的相关研究逐渐受到重视［9-10］，如朱华亭等［1］使用自拟参芪升白汤预防非小细胞肺癌患者化疗所致的白细胞减少症，张锦林等［11］应用补康灵预防非小细胞肺癌化疗后白细胞减少症均获得良好疗效，说明中医药可有效预防化疗引起的白细胞减少症。

中医学将化疗后所致白细胞减少归属于“虚劳”、“血虚”等范畴，为气血亏虚，脾胃、肝肾两虚之证［12］。中医学认为，恶性肿瘤属癥瘕或积证范畴，辨证可分为气滞血瘀、气虚血瘀、痰瘀互结等证型，最终致机体正气受损。肾主骨生髓，脾为气血化生之源，而化疗药物系寒毒外邪，易损害机体脾肾功能，致脾肾亏虚，血化生无源，髓不能满，故易引起骨髓抑制，出现白细胞减少症［13］，正气较前更亏，气虚日久则损及阳气，故化疗后患者多表现为头晕乏力、神疲懒言、面色苍白或微黄等气阳两虚之证。本研究所用三黄三仙汤中，黄芪补气升阳，益卫固表，为补气要药［14］，黄精益气养阴，滋补脾肾，鸡血藤补血行血，枸杞子、女贞子、淫羊藿滋补肝肾、善补肾中阴阳，诸药合用，共奏健脾益气、补肾生血之功能。陈宇等［15］对三组小鼠分别使用不同剂量的三黄三仙汤进行研究，发现三黄三仙汤对小鼠具有抗疲劳作用，黄芪水提液可通过抗自由基提高小鼠的抗疲劳作用，黄精粗多糖能有效降低小鼠的血乳酸及尿素氮含量，具有很好的抗疲劳作用。现代药理研究表明，鸡血藤、枸杞子、白术均可通过提高机体免疫功能而发挥改善骨髓造血功能的作用，从而促进白细胞升高，而淫羊藿具有雄激素样作用，熟地黄具有类似肾上腺皮质激素样作用，综观全方，均具有提高免疫力而改善骨髓造血功能的作用。陶静等［16］研究发现，黄芪多糖能有效促进DNA、RNA 及蛋白质合成，提高血浆及组织中cAMP 及cGMP 水平，从而提高机体免疫功能，从而有效治疗白细胞减少症。本文研究表明，观察组白细胞计数、中性粒细胞计数表达水平均明显高于对照组，且未发现明显肝肾功能损害，患者疾病治疗效果、中医治疗效果、升白治疗效果均明显优于对照组，提示该用药方案用于预防化疗后白细胞减少整体疗效明显优于西药治疗。由此可见，三黄三仙汤在预防晚期肺癌化疗患者白细胞减少方面效果肯定，能有效减轻白细胞减少程度，改善患者临床症状和生活质量，且无明显不良反应，适合临床推广。

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