治疗二型糖尿病胰岛素抵抗中药复方用药规律分析

高尔宁 杨鸿 刘钊 钟菊迎

胰岛素抵抗是二型糖尿病主要发病机制之一，在二型糖尿病患者中患病率超过80%，深入分析中医药治疗二型糖尿病胰岛素抵抗的用药规律，可为中医临床治疗和新药开发提供参考。中医传承辅助系统是在中医药行业科研专项研究中开发的一款用于名老中医经验继承、临床医师个体经验总结、方剂组方规律分析以及新药处方发现的软件，具有数据录入、数据管理、数据查询、数据分析、网络可视化展示等功能。该软件集成了改进关联度系数法［1］、复杂系统熵聚类法［2］以及无监督熵层次聚类［3］等数据挖掘方法十分适合对具有混合性、离散性又具有连续性的中医药文献中的方剂数据进行统计分析。为此，本文主要通过收集现代期刊文献中治疗二型糖尿病胰岛素抵抗的方剂，通过运用“中医传承辅助系统软件”分析了中医药治疗二型糖尿病胰岛素抵抗的用药规律，并在此基础上进行了新方分析。

1 资料与方法

1.1 资料来源

进入中国期刊全文数据库检索页面，选择跨库初级检索，检索项为“题名”，检索词为“胰岛素抵抗”，时间范围是2007～2012年，匹配选项是“模糊”，其他选项设为“默认”，共检索到3947 篇文献。

1.2 选择标准

从3947 篇文献中选择包含二型糖尿病胰岛素抵抗的文献。排除文献综述类，实验研究类以及个别重复出现的文章。依据上述选择标准，在3947 篇文献中筛选出115 首方剂，记做115 条数据记录。

1.3 中药名称的规范

参考《中华人民共和国国药典》2010年版第一部上的中药名称，对文献中出现的中药名称进行了统一规范，如生地统称为地黄，川芍统称为赤芍，生黄芪统称为黄芪，麦门冬统称为麦冬。

1.4 数据库建立

选择“中医传承辅助系统”的数据管理模块中的“方剂管理”，将整理好的方剂数据逐一进行录入，建立关于二型糖尿病胰岛素抵抗的方剂数据库，并对所录入的数据进行审核。

1.5 数据分析

通过“中医传承辅助系统”中“数据分析”模块中“方剂分析”功能，进行组方规律分析。

1.5.1 药物频次统计 将方剂中每味药物的出现频次按照由高到低排序，并可以导出Excel 文件。

1.5.2 基于改进关联度系数法分析两两药物间关联度 药对之间的相关性有正相关和负相关之分，同时出现或者同时不出现为正相关，不能同时出现为负相关。通过计算数据库中两两药物之间的关联度系数，来表示药对之间的相关性［1］。该算法不仅可以描述变量之间的线性关系，也可以描述变量之间的非线性关系，十分适合中药方剂药物之间关联度的分析。首先选择合适的相关系数和惩罚系数，然后点击提取组合按钮，可以得到115 首方剂中两两药物之间的关联度系数。

1.5.3 基于复杂系统熵聚类的核心组合分析 以改进关联度系数算法分析得到的结果为基础，再进一步进行复杂系统熵聚类分析［2］，可以得到2～3 味药的核心组合，其计算规则是根据两两药物之间的关联系数值来判断这两种药物是否是亲密变量，如果三个变量之间任意两个变量都是亲密变量，那么这三个变量就聚成一堆，依次类推，直到算法收敛，即不能再往堆里加任何元素。复杂系统熵聚类方法是一种不需人工监督的模式发现算法，它能自发的提取出信息量最大的组合，聚出来的组合内元素的相关都特别大。它可以定性定量地发现药物之间的相关性，所以不仅可以挖掘出名医名家经验的核心组合，还可以挖掘出隐藏于方剂配伍之中的而没有被临床医家所重视的核心组合，非常适合用于新药处方的发现。

1.5.4 基于无监督的熵层次聚类的新处方分析 在核心组合分析的基础上，点击提取组合按钮，通过无监督的熵层次聚类分析，可以得到用于新方聚类的核心组合，在此基础上进一步聚类得到新药处方。

1.6 应用软件

中医传承辅助系统软件v1.1 版本，由中国中医科学院中药研究所杨洪军教授提供。

2 结果

2.1 药物频次统计

对录入的115 条方剂中所包含的单味中药进行“频次统计”，可得到178 种药物频次从高到底的排序。使用频次在10 次以上的有35 味。

2.2 基于改进关联度系数法分析得到的两两药物间关联度

根据数据库中的方剂数量，选择合适的相关系数和惩罚系数，进行聚类分析得到178 种药物中的两两关联系数，其中关联系数在0.02 以上的有38 对，见表2。

表1 二型糖尿病胰岛素抵抗方剂中出现频次10 次或10 次以上的中药

2.3 基于复杂系统熵聚类分析得到的药物核心组合

以改进关联度系数算法分析得到的结果为基础，再进一步进行复杂系统熵聚类分析，得到21 种2 味药的核心组合(见表3)，以及5 种3 味药的核心组合(见表4)。

表2 基于改进关联度系数法的药物间关联度分析

表3 治疗二型糖尿病胰岛素抵抗的2 味药核心组合(支持度为18%)

表4 治疗二型糖尿病胰岛素抵抗的3 味药核心组合(支持度为18%)

2.4 网络图展示

网络图展示可以显示出药物核心组合中所包含的中药药物之间的关联性，图1为18%支持度下用药模式的分析结果。结果显示，黄芪、地黄、葛根与其他药物的关联较多，在配伍中属于应用比较广泛的药物。其他药物多与其直接或间接相关。

图1 分析结果的网络化展示

2.5 基于无监督的熵层次聚类的新方分析

根据数据库中方剂的数量，结合经验判断和不同参数下的数据预读，选择相关系数为10，惩罚系数为5，进行聚类分析，在此基础上再点击提取组合按键，得到22 个核心组合，在此基础上进一步聚类得到11 个新处方。结果见表5、表6。

表5 用于新方聚类的核心组合

表6 基于无监督的熵层次聚类的新处方

3 讨论

现代中医研究认为2 型糖尿病胰岛素抵抗属于本虚标实的病证，以阴虚为本，燥热为标。临床患者也以气阴两虚证最为常见，且此阶段持续时间长，疾病后期则正气不足，可见血瘀、痰阻和湿热等实邪表现［4-5］。从运用中医传承辅助系统软件进行的2 型糖尿病胰岛素抵抗中医临床用药规律来看，26 种用药模式中所包含的12 味中药均是频次居于前12 位的中药，基本上可以认为这12 味中药是治疗二型糖尿病胰岛素抵抗的核心用药，其相互配伍模式也就是核心用药组合模式，代表着医家常用用药规律。这12 味药物包含了益气养阴的黄芪、白术、山药、麦冬;清热燥湿凉血的黄连、葛根、苍术、玄参、地黄，活血通脉的丹参，利水渗湿的茯苓等，与临床“益气养阴、清化湿热痰浊、活血化瘀”等用药的思路相一致。同时，现代药理研究也显示黄芪、地黄、丹参、黄连等中药具有改善糖尿病胰岛素抵抗的作用，其配伍使用可以达到增效的作用［6-9］。

在3 味药物核心组合中，出现频次最高的是“黄芪，地黄，丹参”，而这3 味药恰是所有方剂中所包含的178 种中药中出现频次最高的3 味中药，这说明出现频次较大的中药其组合模式往往较多，这也是软件中熵方法的思路体现。这种组合模式的发掘能够为新药的开发研究提供有益的参考和依据［7-8］。

研究所得到的11 个新处方是基于中医传承辅助系统软件所集成的数学算法对数据库中178 味治疗二型糖尿病胰岛素抵抗药物中关联度最大的2 味和3 味药物进行分析得到，可再通过聘请有临床经验的专家对新处方进行判断和评价来确立用于治疗二型糖尿病胰岛素抵抗的新药研发的候选处方。

［1］赵亚丽.一类复杂系统的熵方法研究［D］.北京:中国科学院自动化研究所，2005.

［2］唐仕欢，陈建新，杨洪军，等.基于复杂系统熵聚类方法的中药新药处方发现新思路［J］.世界科学技术(中医药现代)，2009，11(2):225-228.

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［5］肖燕倩，杨志新，郭美珠.2 型糖尿病胰岛素抵抗(IR)与中医辨证分型的相关性研究［J］.中华中医药学刊，2007，25(4):743-745.

［6］周俐，张曙辉，于珍，等.黄芪对糖尿病胰岛素抵抗及血清脂联素影响的临床研究［J］.新中医，2007，39(5):82-83.

［7］吕秀芳，孟庆宇，郭新民.地黄水提液对2 型糖尿病大鼠胰岛素抵抗及resistin 基因mRNA 和蛋白表达的影响［J］.中国中药杂志，2007，32(20):2182-2184.

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