胰腺癌诊治进展

吴河水 王春友

胰腺癌早期缺乏特异性临床表现，常表现为消化不良和上腹部不适，此时一般不易引起病人重视。随着疾病进展，及至出现持续性剧烈腹痛、黄疸、消瘦等而就诊时，大多病人疾病已处于进展期而丧失了手术切除机会，导致预后不佳。

一、胰腺癌诊断中的难点

胰腺癌的诊断除依靠临床表现外还需检测血清主要肿瘤相关抗原和影像学检查。与胰腺癌相关的肿瘤标记物包括癌胚抗原(CEA)、癌抗原(CA)125和CA 19-9等，但均为胰腺癌的非特异性标记物。CA19-9最常用于胰腺癌的辅助诊断和术后随访，但其在胆道梗阻、胆管炎等可表现出假阳性。但是，在影像学检查无法确定胰腺肿物性质时，血清肿瘤标记物仍有重要的参考价值。

影像学检查是胰腺癌定位和定性诊断的重要手段。B超操作简便，可显示胆道系统扩张、胰管扩张及胰腺占位，可用于疑似病人的初步筛查。增强CT是使用最广泛、得到充分验证的影像学检查手段。除用于胰腺癌诊断外，CT还可用于胰腺的分期以及显示肿瘤的血管浸润情况。近年来，随着影像学技术的发展，CT三维重建可进一步显示胰腺癌和周围血管、器官的解剖关系，是术前评估肿瘤是否可切除的重要标准。

除B超和增强CT外，磁共振胰胆管成像(MRCP)能显示胰胆管梗阻部位、扩张程度等，配合CT对确定肿瘤分期和手术方式有重要意义。超声内镜(EUS)是近年来用于胰腺癌诊断的新技术，其优点在于能够为CT扫面未显示占位，但高度怀疑胰腺癌病人提供早期诊断的机会。对于钩突部肿瘤，能够在EUS下行细针穿刺活检(FNA)，对于确诊胰腺癌有重要意义。同时，对于拟行新辅助化疗需取得病理学检查结果的胰腺癌病人，EUS-FNA是主要手段。值得注意的是，受肿瘤部位以及操作者水平的影响，FNA对胰腺癌的确诊率为50%～80%，开腹或腹腔镜获取病理学结果仍有重要地位。对于明确可行根治性切除的病人，手术前不需要获得恶性的活检结果；而对于临床症状及影像学检查高度怀疑胰腺癌时，也不应因非诊断性的活检而延误手术时机。

二、胰腺癌的外科治疗

胰腺癌治疗首选根治性切除。R0切除对提病人长期存活率非常关键，欧美的回顾性研究提示R0切除者5年生存可达20%～30%，但R1或R2切除的相似病例为0。R0切除是指肿瘤距切缘大于1mm的切除，切缘既包括标本切断面(胰腺、胃、空肠、肝总管)，也包括进行淋巴结清扫及神经板切除的软组织断面，特别是肠系膜上静脉/门静脉(SMV/PV)血管槽与腹膜后切缘(SMA切缘)。以此为标准，多数胰十二指肠切除术(PD)未做到R0切除，按原标准为R0切除者中仅1/4以新标准界定为R0。行PD术时，近年来所提倡的“整块切除(en bloc)”的概念，即完整切除肠系膜上动脉右侧的淋巴结、神经、结缔组织等，包括腹膜后组织以及胰腺系膜在内，以期提高R0切除率。

然而，是否达到R0切除必须通过术后病理学检查方能获得，且目前对于R1切除，即切缘微转移尚无统一定义，造成目前对于R1切除率有很大的差异。尤其是对于血管、钩突及腹膜后切缘等，病理科医生在这方面也有不同认识。这是造成外科医师术中难以判断是否达到R0切除的重要原因。

目前，PD联合SMV/PV切除+重建已经在众多胰腺外科中心广泛开展。研究表明，胰腺癌侵犯周围静脉更多是因为位置毗邻，而非因为肿瘤的侵袭性。随着外科技术的发展，为达到肿瘤的R0切除，行胰腺肿瘤联合静脉切除+重建是必要而且可行的，为既往“无法切除”的胰腺癌病人提供了根治的可能。众多的回顾性研究发现，联合血管切除的病人，术后病理学检查提示肿瘤并未突破血管内膜，这部分病人的预后将相对于姑息手术得到很大改善。而Turrini等对未侵犯SMV/PV系统的胰腺癌病人行预防性血管切除+重建，并设立标准的PD组为对照，结果更显示预防性血管SMV/PV切除+重建能够改善病人生存时间。切除+重建的方式根据肿瘤侵犯程度的不同而不同，包括楔形切除、切除后直接吻合、切除后人工血管桥接吻合等，但均应以达到R0切除标准并保证血管通畅为前提(术后抗凝)。

如上所述，尽管R0切除对于改善病人的生存率至关重要，但却只能通过术后病理学检查才能确定。比如，腹膜后切缘以及血管内膜状态等只有离断标本后才能确定是否有癌累及。研究显示多数PD手术并未做到R0切除，按原标准为R0切除者中仅1/4以新标准界定为R0。当外科医师术中难以判断切缘状态时，行术中冰冻切片检查确定切缘状态时十分必要的。如果不能保证不能做到R0切除，R1切除对于改善病人的预后仍有重要意义。根据回顾性研究的结果，病理学结果为R1切除的病人生存时间显著长于仅行姑息性手术病人，但R2切除病人与姑息性手术病人生存时间方面无明显差异。所以，目前针对于胰腺癌行根治性切除，外科医师应遵循“追求R0，接受R1，拒绝R2”的原则。

三、胰腺癌治疗的微创外科时代

随着外科学技术以及设备的进步，越来越多的新技术开始应用于胰腺癌的治疗中，包括腹腔镜下胰腺癌根治术，机器人胰腺癌根治术以及二者联合技术越来越多的应用于临床。与传统的开腹PD术相比较，腹腔镜具有视野放大效应，术中操作更为精细，同时创伤小，减少术中出血、输血率和术后并发症，并能缩短术后住院时间，提高切缘阴性率。而机器人手术系统能够将手术视野放大20倍，与腹腔镜不同的是机器手在360°的空间下灵活穿行，尤其是狭窄解剖区域中，机器手比人手更灵活，同样具备创伤小、出血少、恢复快等特点，大大缩短了病人术后住院时间，在胰腺癌的治疗中有一定优势。虽然根据郑树森院士的统计结果，机器人系统与开放PD相比较，在肿瘤的切缘阴性率、清扫淋巴结数量、肿瘤复发率和2年生存率方面无明显差异，但目前仍需要更长期、多中心、大样本的数据支持。需要指出的是，腹腔镜或者机器人系统对操作者的技术水平要求较高，一般需要在较大的胰腺外科中心开展，且术者需要有较多的开腹胰腺癌切除经验，同时对拟手术的病例具有高度选择性。一般应选择肿瘤较小，与周围血管关系清晰以及早期的胰腺癌病人行腹腔镜或机器人切除术。

四、新辅助化疗治疗可能切除胰腺癌的新视角

随着影像学技术以及胰腺癌治疗理念的进展，目前将介于可切除和不可切除之间的一种胰腺肿瘤状态称之为“可能切除胰腺癌”。一般来说，可能切除胰腺癌是指无远处转移；SMV-PV有狭窄、扭曲或闭塞，但切除后可安全重建；肿瘤侵犯胃十二指肠动脉侵犯达肝动脉水平，但未累及腹腔干；肿瘤侵犯动脉未超过周径的180°。由于这种状态的肿瘤手术切除难度大，且不能保证R0切除，目前国内外的研究均建议该部分病人行新辅助化疗，以达到缩小肿瘤以及降期，继而达到R0切除的目的，改善病人生存期。目前已经有研究显示术前新辅助化疗是安全有效的，并且不会妨碍后续的外科手术治疗。新辅助化疗可以降低一部分胰腺癌的临床病理分期，使约15%～40%的原来不具备手术切除可能的病人重新具备切除的可能，并且可以使不到10%的胰腺癌病人在病理学上得到完全改善。Crane等人的研究中，86例局部进展的胰腺癌病人术前给予吉西他滨400 mg/m2，每周一次，连续7周，71例行剖腹探查术，73%成功完成胰十二指肠切除术，病理结果中有59%的标本中肿瘤细胞坏死大于50%，有2例标本未发现肿瘤细胞。另外一组可切除胰腺癌以吉西他滨为基础的新辅助化疗研究，吉西他滨400 mg/m2，同步EBRT为30Gy，10次。所有病例均完成放化疗，其中47例病例因为胃肠道毒性和血象原因减少吉西他滨的剂量，没有因为放化疗引起的死亡。85%(73例)的病例行剖腹探查术，9例发现远处转移无法切除，74%(64例)完成胰十二指肠切除术，总体中位生存期22.7个月，5年生存率为27%，手术切除病例中位生存时间为34个月，5年生存率为36%。甚至，在郝继辉的单个病例报道中，已有胰腺癌肝转移的病人，通过术前有效的新辅助化疗，达到了肝脏转移灶的完全缓解，继而手术达到R0切除。所以，针对无法行手术切除，或术前影像学评估肿瘤切除困难的病人，选择行新辅助化疗可能成为提高R0切除率，改善病人预后的重要手段，但目前尚需大规模的临床前瞻性研究。