原发性肝癌合并门静脉癌栓的治疗策略

张宗明 张翀 于宏伟 刘卓 万柏江 孙秋红 邓海 田祖豪

原发性肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是全球第五、我国第二常见的癌症，全球50%以上的HCC发生在我国[1]。门静脉癌栓(portal vein tumor thrombus,PVTT)是HCC的常见并发症，一旦发生，常预示着病情已处于晚期，治疗棘手，预后极差。临床报道HCC合并PVTT的发生率为44.0%～62.2%，无干预情况下的中位生存期仅为2.7个月[2]。对HCC合并PVTT病人的治疗，以往多采取以药物保肝治疗为主的消极保守疗法，近年来的治疗趋于积极，对包括手术、介入、放疗、分子靶向等各种治疗方法进行了大胆尝试，明显延长了部分病人的生存期。本文对HCC合并PVTT的治疗近况进行详细评价，以期进一步提高其疗效。

一、PVTT分型

根据癌栓侵犯门静脉的部位不同，可将PVTT分为4型[3]：Ⅰ型是指癌栓累及二级及二级以上门静脉分支；Ⅱ型是指癌栓累及一级门静脉分支；Ⅲ型是指癌栓累及门静脉主干；Ⅳ型是指癌栓累及肠系膜上静脉或下腔静脉。癌栓分型有助于HCC合并PVTT病人病程进展的评估、治疗方案的选择及其预后的判断。

二、外科手术切除

原发性HCC合并PVTT的手术切除指征包括：①病人一般情况较好，无明显心、肺、肾等重要脏器器质性病变；②肝功能属于Child-Pugh A级；③肝癌局限在半肝内，且无肝外转移；④属于Ⅰ型或Ⅱ型PVTT；⑤估计切除原发灶的同时可一并切除分支癌栓或可经门静脉残断或切开主干能取净癌栓。对于Ⅲ型PVTT病人，手术需要谨慎选择，而Ⅳ型PVTT手术疗效较差，不宜手术。对于Child-Pugh B级病人，手术风险较大，在短期内治疗可使肝功能改善时，经充分评估后部分病人亦可实施手术。而Child-Pugh C级病人，不论癌栓为何种类型，均不宜手术。

目前常用的手术方式有：①肝段切除：肝癌原发灶位于肝段内，将原发灶肝段及其相应的门静脉属支一并切除，适用于Ⅰ型或部分Ⅱ型PVTT病人；②半肝切除：肝癌原发灶位于左或右半肝，将原发灶连同PVTT及其相应的门静脉一级分支一并切除，适合部分Ⅱ、Ⅲ型PVTT病人；③肝癌切除+PVTT取出：适用于PVTT延伸至门静脉左右支汇合部或主干、超越半肝切除范围者，在切除肝癌原发灶基础上，用Fogarty导管取栓，暂时阻断门静脉主干，在门静脉侧壁上切开，从此小口中插入球囊导管，直至超过PVTT远端，然后取出癌栓；④门静脉切除及重建：当PVTT侵及门静脉壁很难取出癌栓时，可连同PVTT所在的门静脉支一并切除，可直接行门静脉端端吻合，如门静脉切除段较长，可用自体静脉或人工血管重建[4]；⑤肝动脉、门静脉化疗泵植入：适用于肝癌切除+PVTT取出者，术中留置全植入式肝动脉、门静脉化疗泵，为术后区域性化疗预留通路。

诸多研究表明，对Ⅰ～Ⅳ型HCC合并PVTT病人，外科手术切除后的1、3、5年生存率分别为16%～85%、5.7%～68%、0%～61%，中位生存期为6.2～64个月[5-14]。相比之下，对Ⅰ～Ⅱ型HCC合并PVTT病人，仅行以药物保肝治疗为主的保守疗法，其1、3年生存率分别为12%、4%，中位生存期仅为3个月[11]。因此，手术切除HCC和PVTT可有效提高生存率、延长生存时间。

三、经肝动脉介入治疗

1．经肝动脉化疗栓塞术(transcatheter arterial chemoembolization,TACE) 既往对于HCC合并PVTT，尤其是主干PVTT(Ⅲ型)者，因可能导致肝功能不全，TACE被视为禁忌证。2010年国际肝胆胰联合会的专家共识声明也认为：对于无法手术切除的中晚期肝癌，即使存在PVTT，TACE也是标准治疗手段，但门静脉主干癌栓(Ⅲ型)除外[15]。现研究表明，PVTT大多数是缓慢形成的，并存在肝动脉血供，PVTT在多数情况下不能完全阻断门脉血流，当PVTT时常出现丰富的侧支循环，仍有血流供应肝脏，肝功能良好的PVTT病人一般能安全渡过TACE的风险。随着介入技术的进步，TACE采用微导丝精细超选插入荷瘤肝段乃至肝亚段或末梢的肿瘤供养动脉，可最大程度栓塞血管，在高浓度化疗药物作用下可使肿瘤坏死，同时最大限度保护肝组织，因此，TACE治疗的可行性逐渐得到认可。TACE主要适于无法手术切除的HCC合并PVTT病人，其对改善病人生存质量、延长生命时间有一定作用。为了尽量减少对非肝癌组织的损伤和保护肝功能，TACE应尽可能“超选”或“超高选”肝动脉分支，进行节段性栓塞[16]。但并非所有的PVTT病人均适宜行TACE，目前认为，TACE对Ⅰ型PVTT治疗效果明显，Ⅱ、Ⅲ型有效，Ⅳ型无效，分型程度与病人预后呈负相关[10]。

2．经肝动脉化疗灌注术(transcatheter arterial chemoinfusion,TACI) 对于门静脉主干完全阻塞的PVTT病人(Ⅲ型)，理论上应行TACI，不宜行TACE，因TACE可能导致严重的肝衰竭。Chen等[17]对63例合并门静脉主干癌栓(Ⅲ型)分别采取3种治疗策略：TACI+放疗、单纯TACI、全身化疗，多因素分析结果显示单纯TACI和全身化疗均未使PVTT病人的生存获益。因此，TACI是否适于门静脉主干癌栓(Ⅲ型)的治疗仍存在争议。Hirooka等[18]报道33例HCC合并PVTT病人，TACI治疗的有效率为33.3%，中位生存期为352 d，1、2年生存率分别为56.1%和16.9%。TACI的确切疗效有待于进一步临床验证。

四、经门静脉介入治疗

研究表明，肝癌肿瘤中心以肝动脉供血为主，而肿瘤周边部分以及纤维包膜上、包膜外浸润的癌组织、子灶、PVTT等以门静脉供血为主，这些部位正是肿瘤生长最活跃的部分。目前，多数研究支持活跃增生的癌灶血供多来自门静脉这一观点，认为肝癌最常见的复发途径是经门静脉系统的肝内播散。因此，这也决定了经门静脉途径治疗的重要性。

经门静脉介入治疗HCC合并PVTT的方法主要有2种：门静脉化疗栓塞(portal vein chemoembolization,PVCE)和门静脉支架植入术(portal vein stenting,PVS)。

1．PVCE 其是在B超、CT或数字减影血管造影(DSA)引导下经皮经肝穿刺选择性PVCE，可阻断肝癌及PVTT的血供，并使PVTT暴露于高浓度的抗癌药物中，从而发挥治疗肝癌及PVTT作用。张跃伟等(中国介入影像与治疗学,2009,6:167-169.)报道21例HCC合并PVTT病人，总有效率(CR+PR)为71.4%。因此认为PVCE用于HCC合并PVTT的治疗，是一种积极有效的手段，具有创伤小、定位准确等特点。

2．PVS 其是在门静脉插管的基础上进行门静脉主干金属内支架置放，主要是为了缓解癌栓引起的肝脏供血不足、门静脉高压症等继发性病理生理变化。PVS的门脉通路可通过穿肝、穿脾两种方式建立，后者的难度和风险明显增大。门静脉支架植入术置放应跨过PVTT狭窄段，近端位于门静脉主干，远端位于正常肝组织，即恢复门静脉至正常肝组织的血流。Luo等[19]对32例Ⅲ型PVTT病人，实施门静脉支架植入术和125Ⅰ粒子置入，然后行PVCE，1年的生存率为39.3%、血管支架通畅率为83.4%。明志兵等(医学影像学杂志,2009,19:298-300.)对27例HCC合并PVTT病人，实施门静脉支架植入术，1周后行PVCE，结果发现病人腹胀、腹腔积液减轻，肝功能改善，1年的生存率为18.5%，门静脉支架植入术支架中位通畅期为6个月。

五、经肝动脉和门静脉双途径介入治疗

肝动脉和门静脉双途径介入治疗，是在TACE的基础上，联合应用经门静脉化疗灌注或化疗栓塞，适于无法手术切除的HCC合并PVTT病人[20]。经门静脉化疗灌注或化疗栓塞的方法有3种：①经皮经肝选择性门静脉化疗灌注或化疗栓塞：可以直接化疗或栓塞门静脉癌栓，经皮经肝选择性门静脉穿刺可以在DSA下或B超引导下进行，相对来说B超引导下穿刺更便捷安全；②经脾动脉间接门静脉化疗灌注：经脾动脉化疗灌注化疗药物后，药物经过脾脏进入门静脉内，起到对门静脉癌栓化疗的作用；③经腹腔化疗灌注：灌注的化疗药物主要经门静脉吸收，对PVTT和经门静脉转移入肝脏的癌细胞有更强的杀灭作用，并可以杀灭TACE后周边残存的癌细胞。

理论上，经肝动脉和门静脉双途径介入治疗优于单纯TACE，对肝肿瘤及PVTT的门静脉和肝动脉双重血供应均起到阻断作用，同时可使PVTT暴露于高浓度的抗癌药物环境中，达到控制肿瘤、消除癌栓的目的。郑盛等[21]对87例HCC合并PVTT病人，在外科手术切除肿瘤并取出癌栓基础上，对比研究TACE、PVCE、TACE+PVCE的疗效，结果发现30例术后施以TACE治疗的病人，1、2、3年生存率分别为76.7%、30.0%、20.0%；26例术后施以PVCE治疗的病人，1、2、3年生存率分别为84.6%、26.9%、15.4%；31例术后施以TACE+PVCE治疗的病人，1、2、3年生存率分别为87.1%、54.8%、46.2%，提示外科手术切除肿瘤并取出癌栓的HCC合并PVTT病人，术后联合应用TACE+PVCE双途径介入治疗，可明显降低术后复发率，提高术后生存率。黄静[22]对61例HCC合并PVTT病人，随机选择30例病人实施TACE+PVCE双途径化疗联合放疗，另外31例病人仅给予TACE单途径化疗联合放疗，结果TACE+PVCE双途径化疗联合放疗的有效率为33.3%，1、2年生存期为50.0%、16.7%，平均生存期为17.8个月；而TACE单途径化疗联合放疗的有效率为16.1%，1、2年生存期为29.0%、12.9%，平均生存期为12.2个月。

六、放射治疗

肝癌细胞属于放射敏感性肿瘤细胞，其放射敏感性与低分化鳞癌相近。近年来，随着放疗设备的不断更新、放射技术的逐步提高，放射治疗已成为HCC合并PVTT的有效治疗手段，常用的放射治疗方法有以下几种：

1．三维适形放射治疗(three-dimensional conformal radiotherapy，3D-CRT) 3D-CRT是一种先进的放疗技术，它通过非共面高能射线线束入射形状的调整，形成与靶区三维空间体积形状相符合的、剂量分布均匀的射线体积，而在这一体积外则为相对低剂量区，实现了精确治疗，减少了周围正常组织的受照剂量。Rim等[23]报道45例HCC合并PVTT病人接受3D-CRT治疗，结果显示治疗有效(完全缓解+部分缓解)率为62.2%，1年生存率为63.7%，中位生存期为16.7个月；治疗无效(稳定+进展)率为37.8%，1年生存率为28.2%，中位生存期为8个月。将3D-CRT与联合TACE结合，既可对栓塞效果差的PVTT实施进一步治疗，又可以缩小放疗范围，减少不良反应，提高治疗近期疗效，延长病人的生存期。

2．立体定向放射治疗(stereotactic body radiation therapy，SBRT) SBRT是一种高精度、大剂量、针对体积较小的肿瘤进行类似外科手术切除效果的新型放疗技术。SBRT是采用单次或几次大剂量对肿瘤进行小野集束照射，剂量分布集中，使肿瘤靶区形成放射性毁损，而靶区外剂量迅速跌落，周围正常组织剂量很小，以期获得较高的肿瘤局部控制和病人的长期生存[24]。应用SBRT技术治疗HCC合并PVTT，可以使肝癌和门静脉癌栓局部得到准确的高剂量照射，避免周围正常肝脏组织的损伤，从而获得较好的治疗效果。美国一项多中心的临床研究表明，SBRT对中晚期肝癌的疗效较好，有效率为63%，中位生存期为12.9个月，1年和2年的生存率分别为87%和55%[25]。

3．质子放射治疗(proton radiotherapy，PR) 质子放射治疗是目前世界上最先进的放射治疗方法之一，是应用质子加速器产生高能质子束，在精确控制下，以极高的速度进入人体，在体内与正常组织或细胞发生作用的机会极低，当到达癌组织部位时产生Bragg峰(博拉格峰)，释放出最大能量将癌细胞杀死，峰后能量骤降，而癌周正常组织的受量明显低或几乎为零，因此PR在放疗基础上具有明显优越性，即保护了肝功能，又提高肿瘤控制率。对于不同病情的肝癌并PVTT病人，应用PR均能取得较好的疗效，病人毒副反应轻，耐受性好，生存期延长[26]。Lee等[27]报道PR治疗HCC合并PVTT病人27例，有效率为55.6%，1年生存率为80%，中位生存期为13.2个月。然而，PR尚有诸多不足之处，包括采集图像分辨率较低、速度较慢、很难实时精确跟踪到肿瘤，而且质子放疗系统价格昂贵、装置复杂，需要大量的资金和技术设施作为铺垫，很难作为一种常规治疗手段来进行普及。

4．放射性核素治疗 放射性核素治疗是将放射性物质注入肝动脉或用穿刺针直接植入瘤体内，目的在于加强放射治疗的靶向性和疗效，因其简单、安全有效等特征，逐渐成为治疗肝癌并PVTT的一种新型治疗方法。门静脉主干及1～2级分支癌栓在CT扫描中显示清晰，因此在CT图像引导下，用穿刺针将放射性核素注入到PVTT附近，是操作简单、疗效确切的治疗手段。目前用于治疗PVTT的核素主要有131I、32P、125I等。放射性核素治疗也有不足之处，主要有以下几方面：①剂量率低，不适于体积巨大或增长迅速的肿瘤；②由于穿刺进针的途径需要避开周围重要组织器官，所以放射性核素粒子很难准确地放置到所要求的位置，剂量分布不均匀，肿瘤边缘区剂量无法得到保证；③放射性核素粒子植入可能会发生移位，导致异位栓塞等无法预料的并发症。

七、消融治疗

1．经皮无水酒精注射治疗术(percutaneous ethanol injection,PEI) 影像学可见的PVTT通常位于肝实质内而远离肝包膜，只要不是弥漫或填满型的或严重肝硬化伴严重门静脉高压致门静脉高度曲张者，均可行PEI治疗。但PEI的缺点是无水酒精的弥散范围受到限制，需多次多点、反复治疗，对门静脉主干完全阻塞者效果相对较差。且可产生明显疼痛，临床上因剧痛常使一些体质衰弱者无法坚持治疗。强调掌握穿刺要点与必要的止痛是该术的关键。

2．射频消融术(radiofrequency ablation,RFA) RFA是临床上应用较多的HCC治疗方法，对PVTT也有一定疗效。RFA具有微创、安全、经济、痛苦小、恢复快、可重复操作等优点。Hirooka等[18]报道20例HCC合并PVTT病人，RFA联合TACI治疗有效率为85%，中位生存期为953 d，1、2年生存率分别为89.7%和78.8%；而对36例HCC合并PVTT病人，单纯行TACI治疗的有效率为33.3%，中位生存期为352 d，1、2年生存率分别为56.1%和16.9%；因此认为RFA联合TACI治疗能明显改善PVTT病人的预后。Giorgio等报道(Am J Roentgenol，2009,193:948-954.)27例HCC合并Ⅲ型PVTT病人，将13例接受RFA治疗者分为治疗组，将另外14例拒绝RFA治疗者分为对照组，结果治疗组10例病人癌栓完全坏死、门静脉血流完全再通，有效率为77%，平均生存期为(28.0±3.8)个月，1、3年的生存率均为77%；而对照组的有效率为43%，平均生存期为(6.8±0.5)个月，1年的生存率为0%。

3．激光消融术(laser ablation,LA) LA治疗PVTT是基于激光治疗肿瘤的原理拓展而来，通过激光仪的光纤头释放较高能量，产生爆破、气化作用使癌组织热凝固坏死。由于激光杀伤范围的大小可通过所释放激光功率大小、时间长短来调节，而激光本身具有杀伤分界性好的特点，正常组织的热耐受性又比癌细胞高，可达到既杀灭PVTT中的癌细胞、使阻塞的门静脉再通，亦可使周边正常血管、肝脏组织免受损伤的目的。Sun等[28]报道21例HCC合并PVTT病人，LA联合TACI治疗的有效率为61.9%，平均生存期为19.5个月，而对比另外22例HCC合并PVTT病人，3D-CRT治疗的有效率仅为31.8%。

4．超声消融术(ultrasonic disruption,UD) UD是利用低频高强度超声波作用于癌细胞，能引起显著的细胞生物效应，细胞形态和功能变化，DNA断裂、染色体畸变、细胞融解等，因此可用于原发性HCC合并PVTT。高能聚焦超声(HIFU)是近年来受到重视的一种治疗HCC合并PVTT的新方法[29]，是利用超声波具有的穿透性、方向性和可聚焦性等物理特性，以高能量的超声波聚焦治疗病灶，在焦域内产生瞬态高温(70℃～100℃，甚至以上)，且焦域外温度无明显变化，而43℃以上足可致癌细胞不可逆损伤。HIFU具有无创伤、耐受性好、可反复治疗的特点，只要病人能够耐受治疗时间20～30 min，即使已有肝功能损害、大量腹水也可实施。

八、肝移植

肝移植是治疗HCC的有效手段，但对于合并PVTT的肝癌病人，尽管国外有成功的个案报道[30]，但国外绝大多数移植中心将其排除在肝移植适应证之外。我国在开展肝移植初期阶段曾进行了PVTT病人行肝移植的尝试，积累了一些临床经验。郑虹等[31]报道128例HCC合并PVTT病人行肝移植的随访资料，发现术后中位生存期为13.0个月，术后1年、2年的累积存活率分别为51.6%和29.7%。虽然肝移植能有效延长PVTT病人的生存期，但远期疗效尚不满意，在现阶段供肝严重短缺的情况下，肝移植治疗HCC合并PVTT病人，尤其是弥漫性肝癌、肝内多发病变和癌栓累及门静脉主干的病人，应予以限制应用。

九、分子靶向治疗

近年来，广大学者对肝癌病人的药物治疗进行了深入研究，其中分子靶向药物逐渐成为研究热点，目前应用于治疗肝癌的分子靶向药物主要有索拉非尼。索拉非尼是一种多激酶抑制剂，具有双重抗肿瘤效应，它可以通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路，直接抑制肿瘤生长；另一方面，它又可通过抑制VEGFR和PDGFR而阻断肿瘤新生血管的形成，间接抑制肿瘤细胞的生长。索拉菲尼治疗晚期肝癌的疗效得到全世界的公认，2006年欧洲进行的Ⅲ期临床试验结果表明，无论晚期肝癌病人是否存在大血管侵犯和/或肝外转移，索拉非尼均可延长病人的总生存时间；美国2008版NCCN指南正式推荐索拉非尼作为不能行手术切除的晚期肝癌一线治疗药物。索拉菲尼治疗PVTT方面的报道也日益增多[32-33]，Irtan等[34]报道了2例HCC合并PVTT病人服用索拉非尼的治疗效果，病人在服用药物10～12个月后肝癌癌灶明显缩小，PVTT消失，AFP恢复至正常值，从而获得了根治性切除。因此，索拉菲尼正在为晚期肝癌的治疗带来革命性变化。

由于肝癌细胞的分子生物学特性复杂，多靶点药物的开发和多种分子靶向药物联用，以及分子靶向药物与化疗药物联用，是未来肝癌药物治疗的发展方向之一，国内外许多学者正在此方面进行有益的探索。

十、综合治疗

尽管HCC合并PVTT的治疗方法较多，但任何单一的治疗方法都难以达到较理想的治疗效果。目前对于HCC合并PVTT病人的治疗，多采取以手术切除为主的综合治疗[35-36]，多种治疗方法、多种药物联合应用，仍可能使无法手术切除的PVTT病人获得生存期延长。随着肝癌发病机制研究的深入及新技术的应用，采取多学科、多方法联合的综合治疗已成为必然趋势，只有采取合理的综合治疗，才能显著延长病人生存期，新近报道的5年生存率已经提高到21.5%～56.0%[37]。

综上所述，原发性HCC合并PVTT是临床常见的并发症和难题，也是肝癌肝内播散、远处转移、术后复发及影响预后的重要因素。PVTT病人手术切除率较低，预后较差，有效防止癌栓残留和播散是PVTT治疗的重点和难点。单一疗法往往效果不佳，治疗策略应以肝癌切除+PVTT取出为首选，术后辅以肝动脉+门静脉双途径介入治疗，可显著提高疗效，分子靶向药物的研究开发及临床应用给PVTT病人带来了希望。根据HCC合并PVTT病人的病情、癌栓分型，制定多学科、多方法联合的综合治疗方案，可进一步延长病人的生存时间，并提高其生活质量。

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