吗替麦考酚酯联合氟伐他汀治疗原发性难治性肾病综合征的效果观察

王康+++++庆豫淑+++++肖静

[摘要] 目的 观察吗替麦考酚酯（MMF）联合氟伐他汀治疗原发性难治性肾病综合症（IRNS）的临床效果。 方法 将62例IRNS患者随机分为治疗组和对照组两组，每组各31例，治疗组采用MMF联合联合氟伐他汀治疗，对照组采用环磷酰胺（CTX）间断静脉冲击联合口服甲泼尼松龙治疗。比较两组缓解率、副作用发生率及复发率。 结果 治疗组的完全缓解率、显著缓解率及总缓解率（51.6%，25.8%，87.1%）均显著高于对照组（35.5%，16.1%，67.7%）（P<0.05）；治疗组尿蛋白下降及血浆白蛋白回升的程度与对照组比较，差异有统计学意义（P<0.01）。治疗组的副作用发生率及复发率（12.9%，12.9%）均显著低于对照组（54.8%，32.3%）（P<0.01）。 结论 与CTX静脉冲击疗法比较，MMF联合氟伐他汀治疗IRNS缓解率高，能更有效地降低尿蛋白含量，副作用发生率和复发率低，是目前治疗IRNS的一种较好方法。

[关键词] 原发性难治性肾病综合征；吗替麦考酚酯；氟伐他汀；环磷酰胺

[中图分类号] R692 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2014）03（b）-0081-03

原发性难治性肾病综合征（idiopathic refractory nephrotic syndrome，IRNS）约占原发性肾病综合征的30%～50%，目前对于IRNS尚无统一的治疗方案[1]。高脂血症既是肾病综合征的常见临床表现，又参与了肾病综合征的发生和发展过程。近年研究发现他汀类药物不仅具有降血脂作用，还可减少尿蛋白，具有肾保护作用[2]。本研究应用吗替麦考酚酯（mycophenolate mofetil，MMF）联合氟伐他汀治疗IRNS，并与标准激素联合环磷酰胺（CTX）间断静脉冲击疗法进行比较，观察MMF联合氟伐他汀的治疗效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取本院2009年1月～2011年12月收治62例IRNS住院患者，所有患者均符合2003年中国中西医结合学会肾病专业委员会所制订的原发性肾病综合征诊断标准[3]。将62例IRNS患者随机分为治疗组和对照组两组，治疗组31例，其中，男19例，女12例；年龄15～65岁，平均37.6岁；病程9～54个月，平均35.6个月。对照组31例，其中，男20例，女11例；年龄13～64岁，平均38.7岁；病程10～53个月，平均36.6个月。两组患者在年龄、性别等一般资料方面比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

两组患者均给予抗凝治疗，低分子肝素钙针5000 IU皮下注射，2次/d，维持试管法凝血时间于正常时间的1倍，2个月后停用。抗凝的同时可辅以抗血小板药，双嘧达莫片100 mg，3次/d，口服。依那普利片10 mg，每天清晨口服；氯沙坦钾片50 mg，每天清晨口服。香丹针20 ml加入右旋糖酐40注射液500 ml中静脉滴注，1次/d，使用2个月后停用；黄芪针60 ml加入5%葡萄糖注射液250 ml中静脉滴注，1次/d，使用2个月后停用[4]。

治疗组采用MMF联合氟伐他汀治疗，MMF（赛可平，杭州中美华东制药有限公司，批号：091206）治疗剂量1.0～1.5 g/d （体重<50 kg者为1.0 g/d），分2次口服，至少治疗6个月[5]。氟伐他汀（来适可，北京诺华制药有限公司，批号：X0996）40 mg，每天晚上1次口服，至少治疗9个月[2]。

对照组采用标准激素联合CTX治疗，使用激素遵循“使用宜平、首量宜足、撤减宜慢”的原则。所有患者均给与甲泼尼松龙（MP）15～20 mg/（kg·d）加入5%葡萄糖溶液250 ml中静脉滴注，连用3 d后改为泼尼松1 mg/（kg·d），晨起顿服，8周后减量，每2周减原量的10%，当减至10 mg/d时，采用隔日疗法，以20 mg/d为维持量连续治疗6个月，然后再逐渐减量停药，共服用9～12个月[4]。CTX每次剂量12～20 mg/kg，每月静脉滴注1次，6个月后改为每3个月1次，总疗程为12个月，总剂量可达9～12 g[4]。

所有患者2年内至少每3个月门诊随访1次，

1.3 疗效评定标准

参照2003年中国中西医结合学会肾病专业委员会制订的疗效评定标准[3]。

1.4 统计学方法

采用SPSS 11.0统计学软件对相关数据进行分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，等级资料采用秩和检验，计量资料采用配对t检验，计数资料采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效的比较

治疗组的完全缓解率、显著缓解率均显著高于对照组（P<0.01），两组患者的部分缓解率差异无统计学意义（P>0.05），治疗组的总缓解率高于对照组（P<0.05）（表1）。

表1 两组患者治疗效果的比较[n（%）]

2.2两组患者治疗前后各项观察指标变化情况的比较

治疗后两组24 h尿蛋白量均明显减少、血浆白蛋白（ALB）均明显升高，且治疗组较对照组改善更为显著（P<0.01）；治疗组LDL、TC均显著降低（P<0.05），对照组TC、LDL治疗前后比较差异无统计学意义（P>0.05）（表2）。

表2 两组患者治疗前后各项观察指标变化情况的比较（x±s）

与同组治疗前比较，△P<0.05，#P<0.01，▲P>0.05；与对照组比较，*P<0.01

2.3 两组患者副作用的比较

治疗组有4例（12.9%）出现副作用，其中，恶心及呕吐2例，腹痛腹泻2例。对照组共有17例（54.8%）出现副作用，其中，5例在治疗时出现明显恶心、呕吐症状，4例出现膀胱炎，3例出现性腺损伤，白细胞下降、转氨酶升高各2例，脱发1例。两组间比较，差异有统计学意义（P<0.01）。endprint

2.4 两组患者复发情况的比较

治疗组有4例（12.9%）复发，对照组有10例（32.3%）复发，两组间比较，差异有统计学意义（P<0.01）。

3 讨论

IRNS易进展至终末期肾病（ESRD），持续性大量蛋白尿本身可导致肾小球高滤过、加重肾小管-间质损伤、促进肾小球硬化，是影响肾小球疾病的重要因素[4]。现已证实减少尿蛋白可以有效延缓肾功能恶化过程[6]。肾病综合征患者存在明显的血脂异常，血浆TC、三酰甘油升高，LDL、极低密度脂蛋白（VLDL）、中间密度脂蛋白（IDL）升高[4]。临床和实验研究表明，高脂血症可以导致脂质在肾脏沉积、炎症细胞浸润、肾脏固有细胞增生和损伤、细胞外基质积聚及泡沫细胞形成，最终导致肾小球硬化。同时脂质可以对肾脏血管内皮细胞、系膜细胞及足细胞造成损伤，共同促进了肾小球的硬化[7]。大量蛋白尿、高血压和高血脂均可促进肾小球硬化。

MMF阻断淋巴细胞鸟嘌呤核苷酸（IMP）的经典合成途径，从而高选择性地抑制B淋巴细胞抗体形成和细胞毒性T淋巴细胞的分化[5]。近年来已成功用于多种自身免疫性肾脏病的治疗[8]。氟伐他汀是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂（HMG-CoARI）通过抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶的活性，减少肝脏胆固醇的合成，刺激LDL分解而降低LDL水平，亦能降低三酰甘油水平，并使HDL轻度升高；氟伐他汀除了具有降低胆固醇的作用之外，还具有减少尿蛋白和延缓肾功能不全进展的作用[4，9]。本研究应用MMF联合氟伐他汀治疗IRNS并与传统CTX冲击疗法进行比较，探讨MMF联合氟伐他汀在IRNS治疗中的临床应用价值。

MMF联合氟伐他汀治疗IRNS的总缓解率（87.1%）高于CTX疗法（67.7%），MMF联合氟伐他汀疗法降低尿蛋白的效果明显优于CTX疗法，MMF联合氟伐他汀疗法的复发率（12.9%）低于CTX疗法（32.3%），可能由于MMF能显著抑制白细胞与内皮细胞间的黏附[10]，抑制动脉平滑肌细胞、纤维细胞、内皮细胞和系膜细胞的增生和肾组织内炎症细胞浸润[11-12]；氟伐他汀通过降低血液中LDL水平，可以减少肾脏系膜区和小管间质中脂蛋白的沉积，同时降低肾小球毛细血管袢内压，改善肾脏局部异常的血液流变学指标，它还可以通过降低体循环的血脂水平，间接对肾脏产生多方面的保护作用[2]。氟伐他汀还有许多非依赖降脂作用的肾脏保护作用[13]：①抑制肾小球系膜细胞增殖，抑制系膜细胞分泌IL-6、IL-1、TNF-α及MPC-1mRNA的表达，促进活跃增殖的系膜细胞的凋亡；②逆转高糖和LDL所致肾小球上皮细胞合成细胞外基质的增加；③抑制T淋巴细胞的增殖、活化，起到一定的免疫调节作用；⑤具有抗炎和改善血管内皮功能作用[2，9]，而CTX没有该作用。MMF疗法的副作用发生率（12.9%）低于CTX疗法（54.8%），可能由于T和B淋巴细胞高度依赖于经典途径合成IMP，而其他细胞却可以同时通过补救途径合成IMP，因而MMF可选择性作用于T和B淋巴细胞，而对大多数非淋巴细胞无抑制作用[5]。

本研究表明，MMF联合氟伐他汀治疗IRNS有较高的临床缓解率，与CTX疗法相比，MMF联合氟伐他汀疗法能更有效地降低尿蛋白含量，副作用小且可耐受，复发率低，值得临床推广。

[参考文献]

[1] 张玉侠，周希静.难治性肾病综合征的中西医治疗新进展[J].中国中西医结合肾病杂志，2003，4（3）：175.

[2] 刘沁，周哲慧，樊雨良，等.氟伐他汀对蛋白尿的影响[J].中国中西结合肾病杂志，2005，6（8）：478-479.

[3] 叶任高，陈裕盛，方敬爱.肾脏病诊断与治疗及疗效标准专题讨论会纪要[J].中国中西医结合肾病杂志，2003，4（6）：355-357.

[4] 叶任高.中西医结合肾病学[M].北京：人民卫生出版社，2003：209-227.

[5] 陈新谦，金有豫，汤光，等.新编药物学[M].15版.北京：人民卫生出版社，2004：701-702.

[6] 李健，林新广，张静.原发性难治性肾病综合征治疗中注意的问题[J].中国中西医结合肾病杂志，2004，5（8）：495.

[7] 覃志成，陈洪宇，王永均.脂质介导的肾损伤[J].中国中西医结合肾病杂志，2006，7（5）：299.

[8] 黎磊石，王海燕，林善锬，等.吗替麦考酚酯治疗弥漫增生性狼疮性肾炎的多中心临床研究[J].中华内科杂志，2002，41（7）：476-479.

[9] 吴文清，李英，顾连方.脂代谢与肾脏损伤[J].中国中西医结合肾病杂志，2001，2（11）：677-679.

[10] Huang Y，Liu Z，Huang H，et al.Effects of mycophenolate acid on ndothelial cells[J].Int Immunopharmacol，2005，5（6）：1029-1039.

[11] Romero F，Rodriguez-lturbe B，Parra G，et al.Mycophenolate mofetil prevents the progressive failare induced by 5/6 renal ablation in rats[J].Kidney Int，1999，55（3）：945-955.

[12] 陈楠，任红，张文，等.新型免疫抑制吗替麦考酚酯治疗狼疮性肾炎[J].上海医学，2001，24（2）：81.

[13] 薛雨.辛伐他汀与氟伐他汀对2型糖尿病肾病患者肾功能影响的研究[J].中国医药科学，2013，3（5）：54-55，91.

（收稿日期：2014-01-08 本文编辑：袁 成）endprint

2.4 两组患者复发情况的比较

治疗组有4例（12.9%）复发，对照组有10例（32.3%）复发，两组间比较，差异有统计学意义（P<0.01）。

3 讨论

IRNS易进展至终末期肾病（ESRD），持续性大量蛋白尿本身可导致肾小球高滤过、加重肾小管-间质损伤、促进肾小球硬化，是影响肾小球疾病的重要因素[4]。现已证实减少尿蛋白可以有效延缓肾功能恶化过程[6]。肾病综合征患者存在明显的血脂异常，血浆TC、三酰甘油升高，LDL、极低密度脂蛋白（VLDL）、中间密度脂蛋白（IDL）升高[4]。临床和实验研究表明，高脂血症可以导致脂质在肾脏沉积、炎症细胞浸润、肾脏固有细胞增生和损伤、细胞外基质积聚及泡沫细胞形成，最终导致肾小球硬化。同时脂质可以对肾脏血管内皮细胞、系膜细胞及足细胞造成损伤，共同促进了肾小球的硬化[7]。大量蛋白尿、高血压和高血脂均可促进肾小球硬化。

MMF阻断淋巴细胞鸟嘌呤核苷酸（IMP）的经典合成途径，从而高选择性地抑制B淋巴细胞抗体形成和细胞毒性T淋巴细胞的分化[5]。近年来已成功用于多种自身免疫性肾脏病的治疗[8]。氟伐他汀是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂（HMG-CoARI）通过抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶的活性，减少肝脏胆固醇的合成，刺激LDL分解而降低LDL水平，亦能降低三酰甘油水平，并使HDL轻度升高；氟伐他汀除了具有降低胆固醇的作用之外，还具有减少尿蛋白和延缓肾功能不全进展的作用[4，9]。本研究应用MMF联合氟伐他汀治疗IRNS并与传统CTX冲击疗法进行比较，探讨MMF联合氟伐他汀在IRNS治疗中的临床应用价值。

MMF联合氟伐他汀治疗IRNS的总缓解率（87.1%）高于CTX疗法（67.7%），MMF联合氟伐他汀疗法降低尿蛋白的效果明显优于CTX疗法，MMF联合氟伐他汀疗法的复发率（12.9%）低于CTX疗法（32.3%），可能由于MMF能显著抑制白细胞与内皮细胞间的黏附[10]，抑制动脉平滑肌细胞、纤维细胞、内皮细胞和系膜细胞的增生和肾组织内炎症细胞浸润[11-12]；氟伐他汀通过降低血液中LDL水平，可以减少肾脏系膜区和小管间质中脂蛋白的沉积，同时降低肾小球毛细血管袢内压，改善肾脏局部异常的血液流变学指标，它还可以通过降低体循环的血脂水平，间接对肾脏产生多方面的保护作用[2]。氟伐他汀还有许多非依赖降脂作用的肾脏保护作用[13]：①抑制肾小球系膜细胞增殖，抑制系膜细胞分泌IL-6、IL-1、TNF-α及MPC-1mRNA的表达，促进活跃增殖的系膜细胞的凋亡；②逆转高糖和LDL所致肾小球上皮细胞合成细胞外基质的增加；③抑制T淋巴细胞的增殖、活化，起到一定的免疫调节作用；⑤具有抗炎和改善血管内皮功能作用[2，9]，而CTX没有该作用。MMF疗法的副作用发生率（12.9%）低于CTX疗法（54.8%），可能由于T和B淋巴细胞高度依赖于经典途径合成IMP，而其他细胞却可以同时通过补救途径合成IMP，因而MMF可选择性作用于T和B淋巴细胞，而对大多数非淋巴细胞无抑制作用[5]。

本研究表明，MMF联合氟伐他汀治疗IRNS有较高的临床缓解率，与CTX疗法相比，MMF联合氟伐他汀疗法能更有效地降低尿蛋白含量，副作用小且可耐受，复发率低，值得临床推广。

[参考文献]

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[12] 陈楠，任红，张文，等.新型免疫抑制吗替麦考酚酯治疗狼疮性肾炎[J].上海医学，2001，24（2）：81.

[13] 薛雨.辛伐他汀与氟伐他汀对2型糖尿病肾病患者肾功能影响的研究[J].中国医药科学，2013，3（5）：54-55，91.

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2.4 两组患者复发情况的比较

治疗组有4例（12.9%）复发，对照组有10例（32.3%）复发，两组间比较，差异有统计学意义（P<0.01）。

3 讨论

IRNS易进展至终末期肾病（ESRD），持续性大量蛋白尿本身可导致肾小球高滤过、加重肾小管-间质损伤、促进肾小球硬化，是影响肾小球疾病的重要因素[4]。现已证实减少尿蛋白可以有效延缓肾功能恶化过程[6]。肾病综合征患者存在明显的血脂异常，血浆TC、三酰甘油升高，LDL、极低密度脂蛋白（VLDL）、中间密度脂蛋白（IDL）升高[4]。临床和实验研究表明，高脂血症可以导致脂质在肾脏沉积、炎症细胞浸润、肾脏固有细胞增生和损伤、细胞外基质积聚及泡沫细胞形成，最终导致肾小球硬化。同时脂质可以对肾脏血管内皮细胞、系膜细胞及足细胞造成损伤，共同促进了肾小球的硬化[7]。大量蛋白尿、高血压和高血脂均可促进肾小球硬化。

MMF阻断淋巴细胞鸟嘌呤核苷酸（IMP）的经典合成途径，从而高选择性地抑制B淋巴细胞抗体形成和细胞毒性T淋巴细胞的分化[5]。近年来已成功用于多种自身免疫性肾脏病的治疗[8]。氟伐他汀是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂（HMG-CoARI）通过抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶的活性，减少肝脏胆固醇的合成，刺激LDL分解而降低LDL水平，亦能降低三酰甘油水平，并使HDL轻度升高；氟伐他汀除了具有降低胆固醇的作用之外，还具有减少尿蛋白和延缓肾功能不全进展的作用[4，9]。本研究应用MMF联合氟伐他汀治疗IRNS并与传统CTX冲击疗法进行比较，探讨MMF联合氟伐他汀在IRNS治疗中的临床应用价值。

MMF联合氟伐他汀治疗IRNS的总缓解率（87.1%）高于CTX疗法（67.7%），MMF联合氟伐他汀疗法降低尿蛋白的效果明显优于CTX疗法，MMF联合氟伐他汀疗法的复发率（12.9%）低于CTX疗法（32.3%），可能由于MMF能显著抑制白细胞与内皮细胞间的黏附[10]，抑制动脉平滑肌细胞、纤维细胞、内皮细胞和系膜细胞的增生和肾组织内炎症细胞浸润[11-12]；氟伐他汀通过降低血液中LDL水平，可以减少肾脏系膜区和小管间质中脂蛋白的沉积，同时降低肾小球毛细血管袢内压，改善肾脏局部异常的血液流变学指标，它还可以通过降低体循环的血脂水平，间接对肾脏产生多方面的保护作用[2]。氟伐他汀还有许多非依赖降脂作用的肾脏保护作用[13]：①抑制肾小球系膜细胞增殖，抑制系膜细胞分泌IL-6、IL-1、TNF-α及MPC-1mRNA的表达，促进活跃增殖的系膜细胞的凋亡；②逆转高糖和LDL所致肾小球上皮细胞合成细胞外基质的增加；③抑制T淋巴细胞的增殖、活化，起到一定的免疫调节作用；⑤具有抗炎和改善血管内皮功能作用[2，9]，而CTX没有该作用。MMF疗法的副作用发生率（12.9%）低于CTX疗法（54.8%），可能由于T和B淋巴细胞高度依赖于经典途径合成IMP，而其他细胞却可以同时通过补救途径合成IMP，因而MMF可选择性作用于T和B淋巴细胞，而对大多数非淋巴细胞无抑制作用[5]。

本研究表明，MMF联合氟伐他汀治疗IRNS有较高的临床缓解率，与CTX疗法相比，MMF联合氟伐他汀疗法能更有效地降低尿蛋白含量，副作用小且可耐受，复发率低，值得临床推广。

[参考文献]

[1] 张玉侠，周希静.难治性肾病综合征的中西医治疗新进展[J].中国中西医结合肾病杂志，2003，4（3）：175.

[2] 刘沁，周哲慧，樊雨良，等.氟伐他汀对蛋白尿的影响[J].中国中西结合肾病杂志，2005，6（8）：478-479.

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[7] 覃志成，陈洪宇，王永均.脂质介导的肾损伤[J].中国中西医结合肾病杂志，2006，7（5）：299.

[8] 黎磊石，王海燕，林善锬，等.吗替麦考酚酯治疗弥漫增生性狼疮性肾炎的多中心临床研究[J].中华内科杂志，2002，41（7）：476-479.

[9] 吴文清，李英，顾连方.脂代谢与肾脏损伤[J].中国中西医结合肾病杂志，2001，2（11）：677-679.

[10] Huang Y，Liu Z，Huang H，et al.Effects of mycophenolate acid on ndothelial cells[J].Int Immunopharmacol，2005，5（6）：1029-1039.

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[12] 陈楠，任红，张文，等.新型免疫抑制吗替麦考酚酯治疗狼疮性肾炎[J].上海医学，2001，24（2）：81.

[13] 薛雨.辛伐他汀与氟伐他汀对2型糖尿病肾病患者肾功能影响的研究[J].中国医药科学，2013，3（5）：54-55，91.

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