时间节律与针刺镇痛机制相关研究

卢筱潇，蔡定均

(成都中医药大学针灸推拿学院，成都 610075)

择时针刺治疗痛症由来已久，《黄帝内经》就提出了针刺的时间治疗学理念。如《素问·八正神明论》指出：“凡刺之法，必候日月星辰，四时八正之气，气定乃刺之。……是以因天时而调血气也。……月生无泻，月满无补，月廓空无治。是谓得时而调之。”认为若治反天时，就会导致变证丛生，造成不良后果[1]。这一指导思想和现代时间医学有着极多的相似之处，二者的共同点就是时间节律，就医学范畴上而言，研究的目标也是利用时间节律去治疗疾病或提高治疗效果。大量临床和实验研究证实，机体对伤害性反应所导致疼痛的反应强度，即痛阈的变化具有明显的昼夜节律[2-4]，对啮齿类动物如大鼠或小鼠而言，其对疼痛的反应一般规律是在暗期强、明期弱[3]。人类的痛反应也具有明显的昼夜节律特征。笔者以时间节律为侧重点，就时间节律对针刺镇痛作用机制进行系统阐述。

1 与针刺镇痛相关的神经递质具有节律性

1.1 生物原胺类 有研究表明[5-6],血浆5-羟色胺(5-HT)，5-羟吲哚乙酸(5-HIAA)，去甲肾上腺素(NE)和血浆多巴胺(DA)与疼痛密切相关。宋开源等[7]研究了不同时辰针刺大鼠涌泉穴对痛阈及脑内单胺类介质的影响，发现大鼠基础痛阈午时高，酉时低，卯时针刺痛阈明显升高，脑内 5-羟色胺及去甲肾上腺素具有昼夜节律，以酉时最高，针刺后5-羟色胺卯时显著增多，去甲肾上腺素则以子时降低明显。黄泳等[8-11]研究还发现针刺佐剂性关节炎家兔足三里穴能调整其痛阈,并对其全血组胺、血浆5-羟色胺(5-HT),5-羟吲哚乙酸(5-HIAA)，去甲肾上腺素(NE)和血浆多巴胺(DA)等在生理病理状态下的昼夜节律均有明显影响。陈小莉等[12]以痛阈和血浆5-羟色胺为指标,运用生物节律分析方法研究不同时辰针刺镇痛效应的时辰规律与外周5-HIAA变化的关系。发现对照组家兔痛阈有明显昼夜节律，午时高子时低；针刺治疗使痛阈升高，尤以子、卯时显著。对照组家兔血浆5-羟色胺呈昼夜节律性变化，损伤使其升高，不同时辰针刺,以子、卯、酉时降低血浆5-羟色胺更为显著。

1.2 氨基酸类 一项针对神经外科手术病人、牛、大鼠的研究表明[13]，针刺镇痛时脑内乙酰胆碱(Ach)含量明显升高，脑内Ach利用率及合成率亦有明显加快，且针刺镇痛时脊髓后角内Ach合成酶和降解酶活性均明显增加，针刺镇痛时尾核、间脑内Ach含量及合成酶、降解酶活性均明显升高，从而激活中枢胆碱能系统，增加镇痛效果。Mizuno T等[14]应用微透析技术研究显示，大鼠脑内ACh释放呈昼夜节律变化，在暗期(活动期)增加;在明期(休息期)减少。

谷氨酸(Glu)作为兴奋性神经递质介导痛觉信息传递。马骋等[15]研究表明，电针通过对脊髓神经元离子型谷氨酸受体(iGluRs)相关亚单位NR2B蛋白及其mRNA表达的显著下调，达到调整神经病理性损伤(SNI)大鼠痛信息调控机制的作用。谷氨酸不仅对机体SCN神经元的生物节律产生影响，Glu本身在不同脑区中的含量也存在着昼夜节律。Marquez等[16]用微透析技术收集新纹状体24 h的透析液，Glu和γ-氨基丁酸(GABA)表现出明显的昼夜节律，夜间水平较白天要高。简坤林等[17]发现Glu在端脑、间脑、脑干这3个脑区中呈现出具有统计学意义的近似昼夜节律。

在针刺镇痛效应中脑内γ-氨基丁酸(GABA)主要通过激活B受体发挥作用,而在脊髓水平激活GABA A和B受体都参与针刺镇痛效应[18]。GABA是中枢节律系统的主要神经递质，也表现出近似昼夜节律,而针刺在主观白天和主观夜间影响SCN内GABA的表达[19]。

1.3 肽类 P物质(SP)在脊髓水平参与痛觉调控中，具有双重作用,它不仅传递伤害性信息，产生疼痛，而且还有镇痛作用。有文献显示[20]，疼痛产生时，脚间核吻外侧的P物质免疫阳性纤维明显增加，其提示可能是疼痛刺激激活了上行伤害信息传递的通路，使SP释放增加；而针刺时，脚间核内的P物质释放减少，储存增加，抑制了伤害性刺激的传递，从而产生镇痛作用。Zhang等[21]研究表明，由于P物质在部分脑组织振荡，并起着在脊髓水平调节炎症性疼痛不可或缺的作用，脊髓SP可能在调控炎性痛的昼夜节律上起了重要作用。外周昼夜节律调节信号是潜在的呈昼夜节律的伤害性感受的传输途径。

许多研究[22-26]已经证明，电针能激活内源性阿片肽系统，引起神经系统内一些核团释放阿片肽，产生镇痛作用。中枢内源性阿片系统也对针刺镇痛机制起重要作用，低频率脉冲电流刺激，可以激活脑内的内源性阿片多肽能神经元，引起内源性阿片样多肽释放而产生镇痛效果。中枢内源性阿片肽及其受体均受生物节律调节[27]。丁晖等[28]研究表明：小鼠纹状体神经肽强啡肽(dynorphin，DYN)、脑啡肽1(enkephalin1,ENK1)、P物质(substance P，SP)、胆囊收缩素(cholecystokinin，CCK)受分子时钟机制的调控，它们的节律变化与时钟基因有关，在出生后逐渐形成。而电针镇痛效应也相应受到日节律及性节律的影响[29]。

神经肽Y(Neuropeptide Y，NPY)是中枢神经系统内含量最多的神经肽之一。NPY参与调节体温、生物节律等多种功能活动。近年来，对不同痛模型中NPY作用的研究表明，NPY可能通过激活脊髓和脊髓上水平的Y1受体或拮抗背根节的Y2受体发挥镇痛作用[30]。Stener-Victorin等[31]研究了电针作为围手术镇痛方法对于卵泡液中神经肽Y含量的影响，结果显示卵泡液中NPY浓度在电针组显著高于阿芬太尼组。

1.4 其他 伤害性感受与嘌呤核苷酸2X受体(purine nucleotide 2X receptor)有关。P2X受体是细胞膜上的离子型通道，并为细胞外三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)所门控。无论是在人体实验还是动物实验，通过检测针刺镇痛时针下微透析液，均提示细胞外有大量的ATP等嘌呤物质[32-33]。以ATP为代表的细胞外嘌呤信号是机体时间结构的重要信息物质,无论是在外周还是中枢振荡系统中细胞外ATP及其代谢产物都表现出明显的节律性[34-35]。

2 与针刺镇痛相关的激素具有节律性

文玲波等[36]研究指出，针刺可以调节偏头痛大鼠体内6-酮-前列腺素F的代谢，维持血浆中血栓素B和6-酮-前列腺素F的动态平衡,减轻疼痛。张洁等[37]针对肾绞痛对前列腺素的影响研究亦提出，针刺对肾绞痛镇痛作用的机理可能是通过多水平整合效应对前列腺素的影响来实现的。在清醒大鼠脑脊液中前列腺素D2的浓度呈现出昼夜节律变化[38]。

褪黑激素(MT)参与了体内多种生理功能的调节,GITTO等[39]研究证明了褪黑素有显著的镇痛作用。LAURIDO等[40]的研究也发现MT呈剂量依赖性抑制脊髓C类神经纤维的神经传导，并且通过对外周神经传导和中枢致敏的双重抑制发挥其镇痛效应。张若涵等[41]实验结果显示，MT从低浓度到高浓度，镇痛效果逐渐升高，并且具有使小鼠镇静的效果。正常小鼠血清褪黑素含量存在明显的昼夜节律，明期褪黑素含量低，暗期褪黑素含量高[42]。

促甲状腺激素释放激素(TRH)参与中枢神经系统对伤害性信息传递的调制过程,但是不同的部位注入TRH引起的效应不同。李韶等[43]发现，脑室注射TRH能拮抗电针穴位引起的镇痛效应，而向隔核注射TRH却显著地提高痛阈和抑制丘脑束旁核PEN的痛放电。王健等[44]实验研究发现，鞘内微量注射TRH可提高炎症痛大鼠痛阈，TRH受体拮抗剂能阻断TRH的镇痛作用，提示中枢内TRH引起的镇痛作用是通过TRH受体而发挥作用的。鞘内注射TRH与电针合用，可使佐剂性关节炎大鼠痛阈进一步升高,提示TRH能加强电针的镇痛作用。下丘脑TRH与中枢神经系统起搏点和生物钟有关[45-46]。鼠下丘脑TRH含量和血液中TRH浓度有昼夜节律[47]。

3 与针刺镇痛相关神经元活动具有节律性

c-fos基因是即刻早期基因(IEGs)家族中的重要成员，细胞受刺激后，胞核内的c-fos基因被激活，翻译合成Fos蛋白，Fos蛋白可作为神经元参与刺激信号传导和调控的一种标志。c-fos基因在针刺镇痛原理研究中发挥了重要作用。实验表明电针“夹脊穴”缓解术后疼痛的作用与抑制伤害性传入冲动诱发的脊髓原癌基因表达有关[48]。针刺处理可下调脊髓背角c-fos mRNA和Fos蛋白表达[49]。因此认为针刺镇痛可能是针刺改变了痛觉传入信息的性质，使机体对痛觉刺激引起的感知和反应受到抑制。有实验研究表明[50]：正常小鼠颞叶皮质细胞中c-fos mRNA水平呈昼夜节律波动，正常小鼠海马细胞中c-fos mRNA水平呈昼夜节律波动。许建阳等[51]研究发现：不同时辰电针“阳虚”“阴虚”创伤痛模型大鼠可使其痛阈提高，并且具有明显的昼夜节律变化。针刺抑制疼痛诱导的c-fos基因表达,在高级中枢(下丘脑)具有昼夜节律变化。在低级中枢(腰脊髓)c-fos具有一定的昼夜节律变化。

在中枢神经系统中，神经递质和神经营养因子(脑源性神经生长因子brain derived neurophic factor，BDNF等)信号通路之间的相互作用可调节中枢神经网络对疼痛过敏条件下环境变化的适应性反应[52]。而在大鼠海马匀浆中检测到BDNF及其受体trkB mRNA的表达呈昼夜振荡[53]。

研究认为，结缔组织与穴位、经络、针感关系十分密切。针刺时针体作用于结缔组织，通过联轴效应(NTC)、换能(力学性能量转换成电力能量)、压电效应、反压电效应等形式,将针刺的机械信息转为生物电流传递到所联系的位置而产生快速、强大的针刺效应[54-57]。皮下疏松结缔组织中存在大量的成纤维细胞，成纤维细胞对局部张力变化非常敏感。进一步的研究也提示机械刺激引发的成纤维细胞重构逐步促使组织张力增高，并且维持组织稳定的粘弹性[58]。穴位接受针刺捻转刺激后，针体对胶原的牵拉可能引起针体周围大量成纤维细胞的可逆性收缩，成纤维细胞收缩本身可以进一步牵拉胶原纤维，进而导致基质变形的“波浪”式传导，最终细胞收缩将针体机械力信号传导到整个结缔组织。早在90年代就已经在培养的成纤维细胞中发现有生物钟基因表达[59]。进一步，通过生物发光法研究发现成纤维细胞中生物钟核心钟基因表达具有持续的、独立的节律相位特征，在接受调制方面，不同于中枢生物钟可接受光的直接导引，外周生物钟则是通过其他的外部非光性刺激或来自SCN的输出信息,不过其分子振荡的机制与中枢生物钟是相似的[60]。

4 讨论

针刺镇痛是机体内发生的一个从外周到中枢各级水平，由多种神经递质相互配合，涉及神经、内分泌、免疫等多因素相互作用的整合过程。研究业已证实针刺具有非光性的授时因子特性[61-63]，并且可以通过对生物钟核心钟基因Per1、Cry1基因表达的影响从而实现对昼夜节律的调控[64]。多种疼痛都具有明显的病理节律特征，昼夜节律异常是导致疼痛的病理生理基础之一。与针刺镇痛相关的多个环节，都呈现出昼夜节律特征。针刺作为一种非特异性刺激，在发挥镇痛功效的同时，也具有整复节律的作用。时间针灸学根据生物节律选择不同时辰诊疗可以更好的提高针刺疗效。从时间节律特征来探索针刺镇痛机制提供了崭新的视角和思路，可望取得新的重要进展，应当引起足够的重视。

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