中药与糖尿病合并抑郁症及BDNF信号通路的关系

李 娜，刘 群，李晓娟，白晓晖，金钟晔，景玉霞,2,赵宏波,3，陈家旭*

(1.北京中医药大学基础医学院，北京 100029；2.新疆医科大学中医学院，乌鲁木齐 830054；3.北京市石景山区中医医院，北京 100043)

糖尿病并发抑郁症是在糖尿病基础上出现抑郁症状，糖、蛋白质及脂肪代谢紊乱，持续高血糖并伴情绪障碍，以心境低落为主，严重者有自杀倾向。糖尿病并发抑郁症会加重患者的病情，增加治疗费用，降低治疗的依从性，是导致患者生活质量下降的重要因素[1]。

1 流行病学调查以及危险因素

随着生物—社会—心理医学模式的转变，心理社会因素对躯体疾病的作用正日益引起临床多学科的关注。而糖尿病被认为是一种身心疾病[2]。世界卫生组织1993年以来开展全球疾病负担研究发现，糖尿病患者的抑郁症患病率为21.8%～60.8%[3]。并有国外资料报道，糖尿病患者抑郁症患病率约是普通人群的3倍[4]。在糖尿病人群中，抑郁症的发生与女性20～40岁，无配偶支持或婚姻不完整，病程较长，从事体力劳动，经济状况不好，并发症数目较多，体质量指数>25 kg/m2，糖化血红蛋白>8%，慢性并发症增加密切相关，其中中重度抑郁占1/3[5]。

2 中药治疗糖尿病合并抑郁症

糖尿病与抑郁的关系，早在《内经》就有“肝脆则善病消瘅易伤”的记载。《灵枢·五变》篇云：“五脏皆柔弱者，善病消瘅。……薄皮肤而目坚固以深者，长冲直扬，其心刚，刚则多怒，怒则气上逆。胸中蓄积，血气逆留，皮充肌，血脉不行，转而为热，热则消肌肤，故为消瘅。”《灵枢·五变》曰：“怒则气上逆，胸中蓄积，血气逆流，髋皮充肌，血脉不行，转而为热。热则消肌肤，故为消瘅。”《临证指南医案·三消》载：“心境愁郁，内火自燃，乃消证大病。”陈修园同样认为，消渴病的原由当责肝木，“一身中惟肝火最横，燔灼无忌，耗伤津液，而为消渴也”。《刘河间·三消论》谓：“消渴者耗乱精神，过违其度，而燥热郁盛之所成也。此乃五志过极，皆从火化，热盛伤阴致令消渴。”郑钦安亦持同一观点：“消渴生于厥阴风木之气，盖以厥阴下水而上火，风火相煽，故生消渴诸症。”在病机方面，早在《景岳全书·郁病》中就指出：“凡五气之郁，因病而郁；情志之郁，因郁而病。”消渴日久发为郁病属于“因病而郁”，郁病日久转为消渴属于“因郁而病”。肝脉上行贯肺，肝郁易从火化，上灼肺津故渴不止；胃气以降为和，赖肝之疏泄，肝郁木气不达而致胃气不降，脾失健运，升降失常，气机不利，郁而化火，胃阴被灼，食入即化，消谷善饥；肝肾同源，肝火下竭肾水，累及肾气，摄纳不固，精微外泄，小便量多而甘。可见，七情失调、肝气郁结是消渴病发生与发展的重要病机之一[6]。

中药治疗糖尿病合并抑郁症的的显著疗效不胜枚举。如吴俊宽等[7]从六经病证及其相关性分析表明，消渴郁证的患者最多出现在三阴病，尤以厥阴病、太阴病为主。因为消渴郁证与肝气郁结关系密切，所以疏肝理气应是其治疗的主要方法，故治疗上要疏肝利胆，和解少阳，使肝胆条达，气机和畅。路杰云[8]认为，消渴郁证的患者，其基本病机是气滞血瘀、气机不畅，分为5型：肝郁脾虚型、气郁化火型、阴虚火旺型、气血两虚型和阴阳两虚型。其中肝郁脾虚型治以养血柔肝健脾,联合逍遥散加减。贾素庆等[9]报道用解郁宁神合剂(柴胡、芍药、茯苓、丹参、石菖蒲、香附、龙骨、炙鳖甲)治疗2型糖尿病伴抑郁症患者，总有效率为80%，且疗效与百忧解相当。李春桂等[10-11]予糖尿病合并抑郁症患者服用疏肝理脾汤(柴胡、白芍、生黄芪、山药、茯苓、石菖蒲、香附、当归、远志、甘草、大枣)治疗，发现忧愁善感、神疲倦怠、失眠健忘、口干咽燥、胸闷心悸、腰膝酸软等中医症状的改善优于百忧解。李红等[12]观察了舒肝解郁胶囊(贯叶金丝桃、刺五加)对老年2型糖尿病患者伴发抑郁患者的疗效，发现有效率为88.6%,不良反应减少。刘炳昌等[13]用健脾解郁法治疗糖尿病合并抑郁症(柴胡、香附、陈皮、川芎、芍药、党参、白术、茯苓、山药、木香、葛根、合欢皮)，总有效率90.1%。

中医药治疗糖尿病合并抑郁症的疗效有目共睹，但是具体作用机制却众说纷纭。有文献[14]表明与下丘脑—垂体—肾上腺轴，脑源性神经营养因子(BDNF)[15]及皮质醇等有关[16]。由于涉及面广泛，且有研究表明BDNF与糖尿病有关，也与抑郁症有关，所以本文主要以BDNF作为切入点，研究其与糖尿病合并抑郁症的关系。

3 BDNF概述

BDNF是1982年由德国神经生物学家从猪脑提取液中分离出来，是神经营养因子家族中最具代表性的成员之一。其表达基因定位于人类大脑的11号染色体1区3带[17]，其mRNA的最高水平的表达在海马和大脑皮质。BDNF主要通过与其特异性受体TrkB结合发挥生理作用[18]。第一，增加突触可塑性，进而影响长时程增强(long-term potentiation,LTP)，LTP是学习过程和记忆形成(第二级记忆)过程的基础。第二，促进神经发生尤其是海马的神经发生，提高海马神经元的存活[19]。第三，促进细胞生存的作用。主要体现在对各种神经元，尤其是5-羟色胺(5-HT)和多巴胺(DA)能神经元的发育分化与生长再生具有维持和促进作用。BDNF通过与TrkB结合，激活胞内区域内在的酪氨酸激酶活性，引起TrkB自身磷酸化，进而激活3条信号通路，包括钙调蛋白激酶(CaMK)途径、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径、磷酸肌醇3-激酶(PI3K)途径信号通路,最后激活CREB。其中与神经保护作用相关的细胞内信号传导通路主要有2条：胞外信号调节激酶1/2(ERK1/2)信号通路和磷酸肌醇-3激酶(PI3K)/丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(Akt)信号通路[20]。继而作用于促凋亡蛋白及多种转录因子如CREB，从而激活转录发生，发挥抑制凋亡及促细胞存活的作用。而CREB作为以上通路的交汇点,与抑郁症的发生关系密切。某些抗抑郁药可以引起脑内5-羟色胺和去甲肾上腺素浓度增加，5-HT和NE与G蛋白偶联受体结合，激活cAMP通路。抗抑郁药引起的神经递质、神经营养因子和生长因子等改变可作用于MAPK通路。

4 BDNF与糖尿病合并抑郁症的关系

有研究[21]表明,移除BDNF基因并编码重组的突变型小鼠体质量以80%～150%呈线性剧增，并伴有血糖、血胰岛素、血瘦素及胆固醇的上升，出现胰岛素抵抗的显型。而BDNF介导下的饮食控制可以逆转肥胖、食欲过盛及胰岛素抵抗[22]。外源性BDNF可以导致正常大鼠及糖尿病大鼠的食欲抑制和体质量减轻，同时升高血清及胰岛中的胰岛素水平[23]。BDNF还可作用于中枢下调血糖浓度[24]。相关研究[25]也证实，BDNF和其受体TrkB在下丘脑司饱满感及运动的神经核中均有表达。而BDNF与抑郁症的关系方面，抑郁时海马区BDNF表达的mRNA减少，造成前额皮质层、海马神经细胞凋亡增加，导致形态学发生改变。采用慢性或急性束缚应激的方法，结果发现BDNF mRNA在海马的表达水平明显下降[26]。尸检研究报道，对抑郁症患者自杀死后的脑组织标本进行分析，发现BDNF和TrkB在海马的表达减少。而在死前进行过抗抑郁治疗患者的海马中，BDNF和TrkB的表达升高[27]。进一步的研究[28]发现，抑郁症患者活体的血清BDNF水平显著下降，经过抗抑郁药物治疗后则能恢复。给予外源性BDNF，可以产生抗抑郁效果，并且减少药物不良反应和缩短起效时间。研究[29]表明，BDNF表达的减少是抑郁症发生的一个潜在发病机制,而这些障碍多与糖尿病有关。BDNF-Va166Met基因多态性是2型糖尿病并发抑郁症的遗传易感因素,携带Met/Met纯合子的患者较携带Val/Val纯合子及Val/Met杂合子的患者更易患抑郁症。血清BDNF水平受BDNF-Va166Met基因多态性影响,且与糖尿病并发抑郁症有关[30]。而外源性BDNF不仅可改善小鼠模型的饮食及胰岛素抵抗，且增加小鼠活动的兴奋性，并对其焦虑行为起到一定的调节作用[31]。

5 结语

综上，BDNF不仅与糖尿病机制相关，且是情绪调节方面的一个因子，BDNF-Va166Met基因多态性是糖尿病并发抑郁症的遗传因素。BDNF可透过血脑屏障而到达中枢，与其特异性受体结合，通过ERK1/2信号通路和/或PI3K信号通路作用于神经细胞,引起血糖的变化。BDNF作为突触间单胺调节的下游靶点,参与中枢神经系统中多巴胺、5-羟色胺、胆碱能神经元的再生，可以产生抗抑郁的效果。所以，给予外源性的BDNF治疗，可以改善患者的体质量、糖尿病症状及抑郁行为。其中BDNF的降糖作用从中枢上来说可能是BDNF信号通路的调节作用。而从中枢与外周来说，可能是通过加强胰岛素的作用，提高其靶组织对胰岛素的敏感性，使机体反射性减少胰岛素分泌，从而降低血中胰岛素，并且纠正胰岛素抵抗[32]。但目前对BDNF的认识多局限在单纯的糖尿病或者抑郁症上，而糖尿病并发抑郁症患者是否受BDNF含量及其基因类型影响是值得深入研究的内容。

我们结合目前相关的研究进展及团队前期工作基础认为，中药、BDNF信号通路与糖尿病合并抑郁症三者之间存在相互关系。但是，要进一步印证，还需要合理的动物及分子生物实验。比如：采用经典抗抑郁药物盐酸氟西汀作为对照药物，评价中药的抗抑郁及降血糖的作用疗效；采用BDNF通路阻滞剂PD98059对照，给予模型以信号阻断,选取BDNF通路上相关指标以及行为学来揭示中药治疗可能的作用机制。进一步研究中药、BDNF信号通路与糖尿病合并抑郁症三者之间存在的相互关系，可以为中药治疗糖尿病合并抑郁症的作用机制提供科学依据。

[1]Robertson M M,Katona CLE.Depression and Physical Illness[M].U.S.A.John Wiley & Sons Ltd,1997:257-260.

[2]刘增垣,何裕民.心身医学[M],上海:上海科技教育出版社,2000:3.

[3]朱禧星.现代糖尿病学[M],上海:上海医科大学出版社,2000:218-223.

[4]Padett D K.Sociodemonraphic and disease related correlates of deorPssive morbidity amonn diabetic patients in Zanreb Coratia[J].J New Ment Dis,1993,181(3):280.

[5]赵毛红,付阿丹.糖尿病人群伴发抑郁症的临床研究[J].中国糖尿病杂志,2002,10(5):272-275.

[6]梁晓春.糖尿病抑郁与肝气郁结以及疏肝的治疗作用[J].北京中医药,2013,32(1):3-6.

[7]吴俊宽,王保华,李赛美.糖尿病抑郁症六经辨证规律临床观察.仲景医学求真(续一)[C].中华中医药学会第十五届仲景学说学术研讨会论文集,2007:336-341.

[8]路杰云.辨证分型治疗糖尿病抑郁症临床体会[J].光明中医,2008,23(10):1584-1585.

[9]贾素庆,范婵琴,潘红斌,等.解郁宁神合剂治疗2型糖尿病伴抑郁症临床研究[J].浙江中西医结合杂志，2009,19(10):603-605.

[10]李春桂,苗桂珍,朱学敏.糖尿病合并抑郁症的临床观察[J].北京中医药,2011,30(5):378-379.

[11]苏冠宇,郭霞珍.从五神脏论抑郁症失眠[J].吉林中医药，2013,33(5):433.

[12]李红,郑姜钦,吕绍光.解郁方治疗2型糖尿病抑郁症的临床观察[J].福建医科大学学报,2006,40(5):488-489.

[13]刘炳昌,孙庆花.健脾解郁法治疗糖尿病并抑郁症的临床研究[J].长春中医药大学学报,2011,27(6):921-923.

[14]Rubin R T,Phillips J J,McCracken J T,et al.Adren al gland volume in major depression:relationship to basal and stim ulat ed pituitary-adrenal cortical axis function[J].Biol Psych iatry,1996,40(1):89-97.

[15]Rios M,Fan G,Fekete C,et al.Conditional Deletion of Brain2Derived Neurot rophic Factor in the Postnatal Brain Leads to Obesity and Hyperactivity[J].Molecular Endocrinology (S0094-6761),2001,15(10):1748-1757.

[16]仲爱芳,王晓辉,何益民,等.共患糖尿病的抑郁症患者皮质醇分泌节律的对照研究[J].实验与检验医学,2010,28(6):552-554.

[17]巴迎春,王廷华.NGF、BDNF和NT23在正常成年大鼠主要脑区表达的免疫组织化学研究[J].解剖学研究,2006,28(3):165-167.

[18]Ojeda S R,Romero C,Tapia V,et al.Neurotrophic and cell dependent control of early follicular development[J].Mol Cell Endocrinol,2000,163(12):67-711.

[19]Kim Y K,Lee H P,Won S D,et al.Low plasma BDNF is associated with suicidal behavior in major depression[J].Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry,2007,31(1):78-85.

[20]洪武,方贻儒,王祖承.脑源性神经营养因子和抑郁症[J].中国神经精神疾病杂志,2007,33(11):702-703.

[21]Rios M,Fan G,Fekete C,et al.Conditional Deletion of Brain2Derived Neurotrophic Factor in the Postnatal Brain Leads to Obesity and Hyperactivity[J].Molecular Endocrinology (S0094-6761),2001,15(10):1748-1757.

[22]Duan W,Guo Z,Jiang H,et al.Reversal of Behavioral and Metabolic Abnormalities,and Insulin Resistance Syndrome,by Dietary Rest riction in Mice Deficient in Brain-Derived Neurotrophic Factor[J].Endocrinology (S0013-7227),2003,144(6):2446-2453.

[23]Tsuchida A,Nonomura T,Ono-Kishino M,et al.Acute effects of brain-derived neurotrophic factor on energy expenditure in obese diabetic mice[J].Obesity,2001,25(9):1286-1293.

[24]Tsuyoshi Maekawa,Nozomu Sakal,A Hiroyuki Tawada.Synthesis and biological activity of novel 5-(w-aryloxyalkyl) oxazole derivatives as brain-derived neurotrophic factor inducers[J].Chem Pharm Bull,2003,51(5):565-573.

[25]Nakagawa T,Tsuchida A,Itakura Y,et al.Brain-derived neurotrophic factor regulates glucose metabolism by modulating energy balance in diabetic mice[J].Diabetes,2000,49:436.

[26]Vaidya V A,Marek G J,Aghajanian G K,et al.5-HT2A receptor-mediated:regulation of brain-derived neurotrophic factor mRNA in the hippocampus and the neocortex[J].J Neurosci1,1997,17:2785-27951.

[27]Karege F,Vaudan G,Schwald M,et al.Neurotrophin levels in postmortem brains of suicide victims and the effects of antemortem diagnosis and psychotropic drags[J].Brain Res Mol Brain Res,2005,136:29-37.

[28]Gonul A S,Akdeniz F,Taneli F,et al.Effect of treatment on serum brain-derived neurotrophic factor levels in depressed patients[J].EurArch Psychiatry Clin Neurosci,2005,255:381.

[29]Allaman I,Papp M,Kraftsik R,et al.Expression of Brain-derived Neurotrophic Factor is not Modulated by Chronic Mild Stress in the Rat Hippocampus and Amygdala[J].Pharmacological Reports (S1734-1140),2008,60(6):1001-1007.

[30]Shimizu E,Hashimoto K,Okamura N,et al.Alterations of serum levels of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) in depressed patients with or without antidepressants[J].Biol Psychiatry,2003,54(1):70-75.

[31]Rios M,Fan G,Fekete C,et al.Conditional Deletion of Brain-Derived Neurotrophic Factor in the Postnatal Brain Leads to Obesity and Hyperactivity[J].Molecular Endocrinology(S0094-6761),2001,15(10):1748-1757.

[32]Nakagawa T,Tsuchida A,Itakura Y,et al.Brain-derived neurotrophic factor regulates glucose metabolism by modulating energy balance in diabetic mice[J].Diabetes,2000,49:436.