精确放疗联合介入栓塞化疗对原发性肝癌临床效果

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(青岛大学附属医院肿瘤科，山东 青岛 266003)

原发性肝癌是一种常见的恶性肿瘤，对于早期的原发性肝癌，手术是首选的治疗手段。但在我国，大部分病人就诊时肝癌已为中晚期，往往并发肝硬化、肝功能不全或因其他因素而失去手术机会，目前手术切除率在20%左右[1-3]。近年来，临床上治疗中晚期肝癌的非手术疗法主要是肝动脉介入栓塞化疗(TACE)。TACE短期病情控制效果佳，但单纯TACE治疗，病灶周围区域往往残留大量的肿瘤细胞或栓塞不彻底，易导致术后复发和转移[4]。近年来发展较快的精确放疗技术，可使较高剂量的射线照射在肿瘤靶区，肿瘤周围正常肝组织和其他器官得到更有效地保护，进一步提高了放疗治疗原发性肝癌的效果。TACE术后肿瘤缩小，减少了肿瘤负荷，再给予放射治疗，相同的放射治疗剂量可能会达到更高水平的肿瘤控制率。近年来许多学者报道，TACE联合放疗治疗原发性肝癌可提高疗效，已成为一种新的综合治疗中晚期原发性肝癌的方法[5]。本研究旨在探讨TACE联合精确放疗治疗晚期原发性肝癌的临床效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2010年3月—2013年6月，选择在我院就诊的不能手术的中晚期原发性肝癌病人36例，其中男33例，女3例；年龄39～69岁，平均53岁。入选标准：根据病理学或影像学检查和血液检查诊断为原发性肝癌；肝硬化Child Pugh分级A、B级；无远处转移或腹腔淋巴结转移；卡氏评分在70分以上；年龄不大于75岁。剔除标准：没有按计划完成治疗者；治疗期间出现新的肝内或肝外转移灶者；治疗过程中出现严重不良反应、不能耐受治疗或出现其他疾病影响治疗者。根据中国抗癌协会肝癌专业委员会于2001年9月在广州会议上拟定的原发性肝癌临床诊断与分期标准，Ⅱa期24例，Ⅱb期12例；肝功能Child A级23例，Child B级13例；最大肿瘤直径小于5 cm者3例，大于5 cm者33例；伴门静脉癌栓者19例，无门静脉癌栓者17例。将36例病人按随机数字表法分为TACE联合精确放疗组(A组，13例)和TACE组(B组，23例)，两组病人在性别、年龄、身体状况、肝癌分期、肝功能分级、肿瘤大小、肿瘤数目以及是否伴有癌栓等方面差异均无统计学意义(P>0.05)。

1.2 治疗方法

A组病人先行TACE治疗1～2次，间隔2～4周，肝功能正常后行精确放射治疗。B组23例病人单纯行TACE治疗1～4次至病人无TACE治疗指征，间隔2～4周。所有病人治疗期间均给予对症及支持治疗。

1.2.1TACE 采用Seldinger法经股动脉插管，利用短导丝置入导管鞘，然后在X线透视下进行插管。当导管插入肿瘤供血动脉后行肝动脉造影，了解供血动脉和肿瘤血管的分布，然后将导管超选择性地插入到肝总动脉或肝固有动脉直至肿瘤供血动脉，注入化疗药物(表柔比星30 mg/m2+顺铂30～40 mg/m2+三氧化二砷8 mg/m2)，最后用碘油乳剂、明胶海绵栓塞肿瘤的供血动脉。并结合病人身体状况和肿瘤体积大小调整药物剂量，以达到最好的治疗效果。

1.2.2精确放疗 采用美国瓦里安医用直线加速器6 MV-X射线和立体定向放射治疗计划系统，先用三维坐标立体定位框定位，让病人仰卧于体部定位架，双手抱肘置于头部，使用真空模具固定病人体位并做好皮肤标记，然后行CT增强扫描定位(选择5 mm层厚)，将扫描图像网络传输到三维治疗计划系统并重建图像。临床医师勾画出体表轮廓、肿瘤靶区和肿瘤周围需保护的重要器官(主要是胰腺、小肠、胃、双肾和脊髓)。其中大体肿瘤靶区(GTV)包括整个原发病灶，临床靶体积(CTV)在GTV的基础上外放10 mm，计划靶体积(PTV)在CTV的基础上上下外放10 mm，前后左右外放5 mm。物理计划师采用一个等中心、多个靶区制定治疗计划，以GTV几何中心为射野的等中心，通过剂量-体积直方图(DVH)优化治疗方案，要求80%的处方剂量超过95%的PTV，肿瘤周围可能危及的重要组织器官的受照射剂量控制在可接受的范围内，最大限度减少放疗剂量。根据肿瘤的部位、大小及其周围正常肝体积的大小，绘制出病灶各方向的射野图形，以选择最佳的放射治疗。13例病人中有7例病人行3DCRT，5例行IMRT，1例行IGRT。完成治疗计划后，使用多叶准直器，在电子直线加速器上行模拟验证，以确保各治疗参数没有误差后开始放疗。放疗采用常规分割照射方法：每次1.8～2.3 Gy，每天1次，每周5次，放疗总剂量的中位值是48.6 Gy(36～52 Gy)。

1.3 疗效评价

所有病人自就诊之日起，每3个月行腹部CT或超声检查一次评价疗效。病人治疗后3个月按照RECIST疗效标准评价疗效：①完全缓解(CR)，全部病灶消失，至少维持4周；②部分缓解(PR)，所有病灶的最大径总和缩小至少30%，至少维持4周；③稳定或无变化(SD)，所有病灶最大径总和的变化介于PR和进展(PD)之间；④PD，所有病灶最大径总和增加超过20%，或出现新病灶。以CR+PR计算有效率。跟踪随访全部病例，比较两组病人1年生存率。生存期指自就诊之日到死亡或末次随访时间，失访者自失访之日按死亡统计。

1.4 统计学处理

采用SPSS 17.0软件进行统计学处理，两组有效率和1年生存率的比较采用Fisher精确概率检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 近期疗效

治疗后3个月，A组PR者11例，SD者2例，有效率为84.6%；B组PR者11例，SD者8例，PD者4例，有效率为47.8%，A组病人的有效率显著高于B组(P=0.039)。

2.2 随访生存情况

本文36例全部完成治疗。A组术后随访9～24个月，1年生存率为76.9%；B组术后随访6～24个月，1年生存率为39.1%，A组的1年生存率显著高于B组(P=0.041)。从生存曲线上也可以看出两组病人生存时间的差异(图1)。至随访结束，A组有3例病人死亡，因肝癌腹水死亡1例，因肝内多发转移死亡1例，因肝癌肺、胸椎转移死亡1例；B组病人死亡14例，其中因肝癌腹水、黄疸、低蛋白血症死亡5例，因治疗中肝内多发转移死亡4例，因骨、肺等其他重要脏器远处转移死亡3例，因消化道出血死亡1例，因多器官功能障碍综合征死亡1例。

2.3 副作用

TACE治疗期间，病人出现不同程度的肝区胀痛、恶心、呕吐症状，对症治疗后逐渐缓解。放疗期间，7例病人出现上腹胀、食欲下降、轻度乏力等不适，放疗结束后上述症状逐渐恢复。整个治疗期间，两组病人出现了不同级别的骨髓抑制和肝功能损害症状，对症治疗后均逐渐缓解。两组病人治疗副作用可耐受。治疗后随访A组病人没有发生放射性肝病(RILD)和治疗相关性死亡。

3 讨 论

TACE通过栓塞肿瘤供血动脉、阻断血液供应，使肿瘤缺血低氧而坏死和凋亡。术后碘油长期保留在肿瘤血管内持久发挥栓塞作用，加速肿瘤组织缺血坏死；碘油与化疗药物混合后，化疗药物可以在肿瘤组织内缓慢释放，延长化疗作用[6]。TACE治疗肝癌也有局限性：①肝肿瘤的双重血供来自肝动脉(85%～90%)和门静脉(10%～15%)，尤其对于较大的肿瘤(直径>5 cm)，TACE只能栓塞接受动脉供血的这部分肿瘤，不能栓塞静脉供血部分，栓塞不彻底；②肿瘤有侧支血管建立和栓塞血管的再通现象，其周围往往有癌细胞残存或出现小的肝转移灶，很难达到病理学上的肿瘤完全坏死。因肝脏是并联器官，肝脏受照体积大小、单次和总放射剂量、肝脏储备功能等因素都会影响肝癌的放疗效果[7]。传统的放疗技术因肿瘤靶区受照剂量大、周围正常组织和器官保护差等原因，导致肝癌的放疗效果不佳。近年来发展较快的精确放疗弥补了传统放疗的不足，增加了肿瘤靶区的受照剂量，显著降低了周围正常组织器官的受照剂量，定位更加准确。从理论上讲，精确放疗联合TACE治疗原发性肝癌会发挥互补作用：①CT图像上部分肿瘤的边界不清，术后碘油沉积可使肿瘤边界清晰，在模拟机下定位和验证更准确；②术后肿瘤缩小，放疗靶体积缩小，更多的肿瘤周围正常组织器官得到保护，增加肿瘤照射剂量，可变姑息性放疗为根治性放疗；③术后保留在肿瘤内的化疗药物，可能会发挥放疗增敏作用。近年来许多研究显示，TACE联合精确放疗治疗原发性肝癌的临床价值和优势越来越明显。曾昭冲[8]对203例不能手术的中晚期肝癌病人行栓塞化疗联合局部放疗，结果显示综合治疗比单独栓塞化疗更有效。梁霞等[9]采用TACE联合3DCRT治疗83例不能手术肝癌病人， 1、2、3年生存率分别为65.9%、32.5%和25.5%。谭新劲等[10]采用TACE联合3DCRT治疗45例中晚期肝癌病人，并与采用单一TACE治疗42例肝癌病人相比较，联合治疗组的近期有效率为86.7%，1、2、3年生存率分别为73.3%、53.3%和35.6%，均显著高于单一TACE治疗组。本研究结果显示，TACE联合精确放疗治疗中晚期肝癌病人的有效率为84.6%，1年生存率为76.9%，均显著高于单独TACE治疗，而且治疗副作用可耐受。

TACE联合精确放疗是不能手术的中晚期原发性肝癌病人的一种有效的综合治疗手段，随着放疗技术的发展，综合疗法治疗肝癌的效果会显著提高，延长病人的生存时间，提高其生活质量。由于本研究入组例数较少，统计学上可能有误差；另外，由于入组病人的肿瘤体积较大、分期较晚，我们的技术刚刚开展还未成熟，导致有效率和生存率较既往研究报道略低。今后我们将进一步扩大样本，改进技术，探讨个体化的最佳分割剂量和总照射剂量，为肝癌的综合治疗提供更详细的数据，以利于中晚期肝癌的综合治疗。

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