胃癌淋巴结转移率分期的研究现状

李 晨，杜晓辉，陈 凛

解放军总医院 普外科，北京 100853

胃癌淋巴结转移率分期的研究现状

李 晨，杜晓辉，陈 凛

解放军总医院 普外科，北京 100853

胃癌淋巴结转移率分期评估胃癌预后的均一性和适用性均显著优于淋巴结转移数量分期，其准确性与之相当，并有利于纠正淋巴结转移数量分期的偏倚。但是概念的混乱和分级标准的不一致对临床应用带来一些影响。目前对淋巴结转移率分期的研究正引起更多关注。

胃癌；淋巴结转移度；淋巴结转移率分期；淋巴结转移数量分期

胃癌淋巴结转移是导致胃癌患者术后复发和死亡的重要原因[1]。20世纪80年代，我国学者研究胃癌淋巴结转移规律时开始使用淋巴结转移率和淋巴结转移度的概念。近年来，随着胃癌淋巴结分期研究的深化及个体化治疗理念的兴起，淋巴结转移率(metastatic lymph node ratio，rN)分期具有比淋巴结转移数量(metastatic lymph node number，pN)分期更加准确的预后评估优势，逐渐引起重视[2]。本文就rN分期研究现状做一综述。

1 胃癌rN分期的概念

肿瘤分期的目的是评价疾病进展程度、选择治疗方案、判定预后，使不同治疗方案、不同医疗中心的疗效具有横向可比性，从而有利于肿瘤的治疗。因此，确立科学、客观的胃癌分期体系具有重要意义[3]。目前，胃癌分期的两个主要系统是国际抗癌联盟(UICC)的TNM系统和日本胃癌协会(JGCA)的胃癌日本分期法。这两个系统中的淋巴结转移分期经历了由定性到定位再到定量的过程[4-5]。pN分期在TNM分期系统中是以转移淋巴结个数的量化指标为依据，主要用于评估预后，但是不能为外科医生手术决策提供有用信息[6]。传统的胃癌日本分期系统是以淋巴结转移距离为标准，严格按转移淋巴结的部位与原发病灶之间的解剖关系评判淋巴结转移程度，对手术治疗有指导作用。但日本淋巴结清扫手术死亡率和术后并发症发生率比西方高[7]。新版日本胃癌“处理规约”对胃癌淋巴结分期作出重要调整，参照UICC第7版TNM分期体系，按照淋巴结转移数目进行分类，与UICC第7版TNM分期体系达成一致，使胃癌分期具有国际统一标准[8]。即使胃癌分期的两个主要系统渐趋一致，但pN分期在临床应用中，若涉及到所清扫的淋巴结数目不同及手术切除范围的深度不同均可导致不同分期的问题仍未解决[9]。有研究表明，仅行胃周淋巴结清扫术(D1)的患者，会影响N分期的准确性，甚至造成N分期偏倚，这种偏倚可达10% ～ 15%[10-11]。由于pN是影响胃癌预后的重要因子，pN的不同对于疗效及预后的评估也不同[12]。

基于此，寻求一种更加准确、客观、有效的预测胃癌患者预后的方法，成为近来研究的热点。2002年，Inoue等[13]首次提出用淋巴结转移阳性比率(metastatie lymph nodes ratio，MLR)，即淋巴结转移阳性数占扫除淋巴结总数的百分率来预测胃癌患者的预后，可以克服N分期偏倚的问题。2005年李凯等[14]把“metastatic lymph node ratio”翻译为淋巴结转移率，缩写为rN，定义为转移淋巴结数占淋巴结检取总数的百分率，文中(rN)表示淋巴结转移率分级。2013年刘宏根等[15]把“metastatic lymph node ratio”翻译为淋巴结转移率，缩写为MLR，文中(rN)表示淋巴结转移度分期。近年来，文献较多采用了rN分期的概念。rN与早年应用的淋巴结转移度(lymph noder ratio，LNR)在研究内容上基本一致。多数学者认为，rN作为一个评价淋巴结转移的量化分级指标，与pN分期相比在诸多方面表现出优势，是一种新的淋巴结转移分期方法。

2 胃癌rN分期的临床应用

耿宏志[2]以pN分期作为金标准，测得rN分期的ROC曲线下面积为92.1%，标准误差0.011(P＞0.05)，说明rN分期评估进展期胃癌淋巴结转移分期的诊断价值与pN分期一致[16]。进一步研究证实，rN分期能准确地预测胃癌预后且能很好地降低由于清扫淋巴结数目变化引起的pN分期的偏倚[17]。

Marchet等[18]在1项包含1 853例胃癌患者的多中心研究中，将患者分为淋巴结清扫＞15枚和＜15枚两组，证实了rN分期在两组中尤其是对于清扫＜15枚的432例患者也是独立预后因素，因此认为，rN分期是预测胃癌预后的一种方便可靠的方法。Xiao等[19]分析了包含1 042例清扫淋巴结数目＜16枚的患者行D2淋巴结清扫术的预后，认为在受检淋巴结数目＜15枚时，rN分期也可较好地预测预后。Sun等[20]认为，rN分期能在清扫淋巴结受限时很好地降低pN分期的变化，很适合西方认为D1手术淋巴结清扫数目较少时胃癌预后的预测。多项研究均显示，rN分期与病人预后显著相关，随着rN分期的降低，病人预后显著改善，rN分期系统具有比pN分期更加准确的预后评估优势。

3 胃癌rN分期的临床应用优势

与转移淋巴结数目相比，rN分期更敏感。rN揭示的是检出阳性淋巴结的百分率，pN反映的是检出阳性淋巴结的个数。由于pN分期较多依赖于切除的淋巴结数量，在临床应用中有一定局限性。譬如，切除或检查20个淋巴结有4个转移与切除检查60个淋巴结中有4个转移意义大不一样[4]。尤其当捡取淋巴结数目不足时，pN分期会出现降期现象[21]。耿宏志等[2]研究显示，pN分期阳性淋巴结数与检出淋巴结数量呈正相关，但rN分期淋巴结转移率与检出淋巴结数量并无相关性，提示淋巴结检出数量并不会影响rN分期，因此能有效减少由于清扫数目变化引起的分期偏倚，至少在减少因检出淋巴结数量造成的分期偏倚方面，rN分期与pN分期可以相互弥补其缺点。rN分期在齐性、相关性和梯度变化一致性方面均较pN分期标准更优[22]。在临床实践中，如能增加rN这一分期指标，可以有效克服淋巴结分期偏倚现象，有助于完善胃癌的TNM分期体系[23]。

与转移淋巴结数目相比，rN分期更精确。有学者对比研究了pN与rN对预测胃癌预后的价值。分析pN分期对淋巴结捡取数目＜15枚和≥15枚的胃癌患者预后的影响，结果显示：对于淋巴结捡取数目＜15枚的pN1期患者，其生存时间明显劣于≥15枚者(P=0.003)。可能是因为随着淋巴结捡取数目的增加，发现转移淋巴结的概率也将增加。然而，按照rN分期系统，两组患者生存时间的差异无统计学意义(P＞0.05)。提示，无论是淋巴结获取数目＜15枚者还是≥15枚者，rN分期均是影响胃癌的独立预后因素，且随着rN的增加，其总体生存时间明显缩短。而对于淋巴结获取数目≥15枚者，pN分期并不是影响胃癌的独立预后因素，与pN分期相比，rN分期能更好地反应胃癌患者预后[24]。

研究rN在预测T3期胃癌患者预后中的应用价值时发现，在淋巴结清扫范围足够的情况下，rN预测T3期胃癌患者预后的准确性与pN相当，在预测T3N3期胃癌预后方面，rN分期比pN分期更为准确、客观[25]。

4 胃癌rN分期临床应用的局限性

淋巴结转移状况是影响胃癌患者预后最重要的指标之一，多年来备受重视。因此，针对胃癌分期进行过的多次修订中，淋巴结分期是改变最大、分歧最多的1项内容[5]。历次改动初期都会引起一些乱象，现在对rN分期的研究也是如此。

首先，概念不统一造成理解上的混淆。淋巴结转移率、淋巴结转移度、淋巴结转移阳性比率、淋巴结转移率分期是目前国内研究胃癌淋巴结转移规律时经常应用的概念和方法。但在阐述和运用中，存在混乱现象。这种混乱首先起源于英文翻译的不一致，或将lymph nodes metastatic ratio和lymph noder ratio(LNR)翻译为淋巴结转移度；或将metastatic lymph node ratio(MLR、rN)翻译为淋巴结转移率、淋巴结转移率分期或淋巴结转移阳性比率。其次源于对概念理解模糊，比如应用中把淋巴结转移率与LNR概念相混淆；再比如，LNR、MLR、rN目前均被广泛应用，但比较3个概念的异同，研究内容基本一致。在临床及科研中，由于概念模糊易将几者混淆，导致理解上的错误。笔者认为，对一些基本概念，应尽快统一翻译、英文缩写、界定概念定义及其内容范畴。

其次，分级标准不一致成为难以推广应用的瓶颈。对于rN分期界值的选择，不同地区和机构有不同的认识，迄今在分级标准上仍存在较大差异。SEER研究将分期界值定为6%、30%和70%[26]。Saito等[27]按淋巴结转移率的大小将rN分为0、1% ～ 5%、6% ～ 10%、11% ～ 20%、21% ～ 30%和＞30% 6组。Bando等[28]评估了650例检取淋巴结枚数≥15枚胃癌患者的预后，将rN分为0、＜10%、10% ～ 25%和＞25% 4组。Kodera等[29]分析了656例行D2根治术的胃癌患者临床资料，将rN分为0、1% ～ 19%、20% ～ 60%和＞60% 4组，并确定了Log-rank检验的临界值为0、1% ～ 9%、10% ～ 25%和＞25%。冯润华等[23]按淋巴结转移率分期分为4期：淋巴结无转移(rN0)、淋巴结转移率为0 ～ 10%(rN1)、10% ～ 30% (rN2)和＞30%(rN3)。耿宏智等[2]的rN分期(淋巴结转移率)为：rN0：无淋巴结转移；rN1：淋巴结转移率＜30%；rN2：淋巴结转移率≥30%但＜60%；rN3：淋巴结转移率≥60%。

以上是rN在研究过程中确定界值有代表性的方法。rN分期标准上的多重性，已影响到临床应用。目前，许多学者正在从不同角度、不同层面研究淋巴结转移对预后及临床病理分期等多方面的影响，分级标准的多重性，将会影响研究结果的科学性，尽快统一分级标准势在必行。

5 结语

我们认为，rN淋巴结转移率这一分期方法既显示了与预后的一致性，又较好地反映了胃癌的生物学行为，而且优于作为绝对数的pN淋巴结转移数量这一指标。因此，rN分期可更好地指导胃癌的治疗和判断预后，有助于完善胃癌的TNM分期体系。

胃癌淋巴结转移是唯一与复发相关的独立预后因素，目前正处在由淋巴结转移距离改为枚数以及而今提出的由淋巴结转移率决定分期的实践进程中[30]。UICC/JGCA指南的pN分期，对胃癌淋巴转移的许多问题迄今尚未明确。随着对rN分期的深入研究及在临床的推广应用，对于增加淋巴结分期的科学性、准确性、可操作性将起到积极的作用。

1 张勇，卫勃，彭正，等.早期胃癌淋巴结转移预测因素［J］.军医进修学院学报，2012，33（2）：153-154.

2 耿宏智，刘兵，徐艺可，等.影响进展期胃癌淋巴结转移率分期和转移数量分期的病理因素［J］.中华胃肠外科杂志，2013，16（4）：358-362.

3 陈凛， 卢灿荣. 新版日本胃癌“处理规约”和“治疗指南”之解读［J］. 临床外科杂志， 2012， 20（1）： 10-14.

4 彭开勤，刘文，陶京，等.胃癌淋巴结转移度对预后的影响［J］.武汉职工医学院学报，1998，26（2）：1-4.

5 陈峻青. 胃癌淋巴结转移的几点新认识与清除术的新进展［J］.肿瘤预防与治疗， 2008， 21（3）： 233-235.

6 Sano T， Katai H， Sasako M， et al. Problems of international standardization of gastric Cancer surgery［J］. Nihon Geka Gakkai Zasshi， 2001， 102（10）： 758-763.

7 Bonenkamp JJ， Songun I， Hermans J， et al. Randomised comparison of morbidity after D1 and D2 dissection for gastric Cancer in 996 Dutch patients［J］. Lancet， 1995， 345（8952）： 745-748.

8 NCCN Practice Guidelines in Oncology（Gastric cancer）-v 1.2011［S/ OL］. http：//www.nccn.org

9 洪骏， 毕建威. 国际TNM分期与日本胃癌分期指导意义的区别［J］. 中华胃肠外科杂志， 2010， 13（10）： 790-792.

10 de Manzoni G， Verlato G， Roviello F， et al. The new TNM classification of lymph node metastasis minimises stage migration problems in gastric Cancer patients［J］. Br J Cancer， 2002， 87（2）：171-174.

11 Bunt AM， Hermans J， Smit VT， et al. Surgical/pathologic-stage migration confounds comparisons of gastric cancer survival rates between Japan and Western countries［J］. J Clin Oncol， 1995， 13（1）：19-25.

12 Siewert JR， Böttcher K， Stein HJ， et al. Relevant prognostic factors in gastric Cancer： ten-year results of the German Gastric Cancer Study［J］. Ann Surg， 1998， 228（4）： 449-461.

13 Inoue K， Nakane Y， Iiyama H， et al. The superiority of ratio-based lymph node staging in gastric carcinoma［J］. Ann Surg Oncol，2002， 9（1）： 27-34.

14 李凯，徐惠绵，陈峻青.淋巴结转移率和数量分级与胃癌预后及病理因素关系的研究［J］.中华医学杂志，2005，85（30）：2113-2116.

15 刘宏根，梁寒，邓靖宇，等.淋巴结转移率对淋巴结清扫不足15枚胃癌患者预后评估的价值［J］.中华胃肠外科杂志，2013，16（2）：151-154.

16 Wu Y， Guo E， Yu J， et al. High DcR3 expression predicts stage pN2-3 in gastric cancer［J］. Am J Clin Oncol， 2008， 31（1）：79-83.

17 Deng J， Liang H， Wang D， et al. Enhancement the prediction of postoperative survival in gastric Cancer by combining the negative lymph node count with ratio between positive and examined lymph nodes［J］. Ann Surg Oncol， 2010， 17（4）： 1043-1051.

18 Marchet A， Mocellin S， Ambrosi A， et al. The ratio between metastatic and examined lymph nodes （N ratio） is an Independent prognostic factor in gastric Cancer regardless of the type of lymphadenectomy： results from an Italian multicentric study in 1853 patients［J］. Ann Surg， 2007， 245（4）： 543-552.

19 Xiao LB， Yu JX， Wu WH， et al. Superiority of metastatic lymph node ratio to the 7th edition UICC N staging in gastric Cancer［J］. World J Gastroenterol， 2011， 17（46）： 5123-5130.

20 Sun Z， Zhu GL， Lu C， et al. The impact of N-ratio in minimizing stage migration phenomenon in gastric cancer patients with insufficient number or level of lymph node retrieved： results from a Chinese mono-institutional study in 2159 patients［J］. Ann Oncol， 2009，20（5）：897-905.

21 Marchet A， Mocellin S， Ambrosi A， et al. The prognostic value of N-ratio in patients with gastric Cancer： validation in a large，multicenter series［J］. Eur J Surg Oncol， 2008， 34（2）： 159-165.

22 肖隆斌，杨世斌，许峰峰，等.淋巴结转移率对胃癌根治术后患者预后的评估价值［J］.中华胃肠外科杂志，2013，16（1）：56-59.

23 冯润华， 朱正纲， 燕敏， 等. 淋巴结转移率对T2～T3期胃癌患者预后评估的价值［J］. 中华胃肠外科杂志， 2007， 10（5）：431-435.

24 阿拉腾宝力德， 李医明， 刘彩刚， 等. 淋巴结转移率对胃癌患者预后的评估价值［J］. 中华胃肠外科杂志， 2012， 15（2）： 137-140.

25 刘晓文， 王亚农， 朱蕙燕， 等. 淋巴结转移阳性比率在预测T_3期胃癌患者预后中的价值［J］. 中国癌症杂志， 2009， 19（5）：371-376.

26 Wang J， Dang P， Raut CP， et al. Comparison of a lymph node ratiobased staging system with the 7th AJCC system for gastric Cancer：analysis of 18，043 patients from the SEER database［J］. Ann Surg， 2012， 255（3）： 478-485.

27 Saito H， Fukumoto Y， Osaki T， et al. Prognostic significance of the ratio between metastatic and dissected lymph nodes （n ratio） in patients with advanced gastric Cancer［J］. J Surg Oncol， 2008， 97（2）： 132-135.

28 Bando E， Yonemura Y， Taniguchi K， et al. Outcome of ratio of lymph node metastasis in gastric carcinoma［J］. Ann Surg Oncol， 2002， 9（8）： 775-784.

29 Kodera Y， Yamamura Y， Shimizu Y， et al. Lymph node status assessment for gastric carcinoma： is the number of metastatic lymph nodes really practical as a parameter for N categories in the TNM Classification? Tumor Node Metastasis［J］. J Surg Oncol， 1998， 69（1）： 15-20.

30 黄晓辉，陈凛，李荣.早期胃癌术后复发的临床病理分析［J］.军医进修学院学报，2007，28（3）：183-185.

Status quo of gastric cancer metastatic lymph node ratio

LI Chen, DU Xiao-hui, CHEN Lin
Department of Surgery, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China
Corresponding author: DU Xiao-hui. Email: duxiaohui301@sina.com

The evaluation of the prognosis of gastric cancer of the gastric cancer metastatic lymph node ratio (rN) is significantly better than metastatic lymph node number (pN) in homogeneity and applicability, though the accuracy makes no difference, the gastric cancer metastatic lymph node ratio (rN) is conductive to correct N staging bias. However, the confusion of the two concepts, inconsistency of the classification standard has already seriously affected the clinical application. Thus, deep research of rN deserves more attention.

gastric cancer; lymph nodes metastatic ratio; lymph node metastatic ratio stage; lymph node metastatic number stage

R 735.2

A

2095-5227(2014)06-0634-03

10.3969/j.issn.2095-5227.2014.06.033

2014-03-07 16:34

http://www.cnki.net/KCMS/detail/11.3275.R.20140307.1634.011.html

2013-10-15

国家自然科学基金项目(61170123)

Supported by the National Natural Science Foundation of China(61170123)

李晨，男，硕士，主治医师。研究方向：胃癌的临床与基础。Email: gamedog_2000@sina.com.cn

杜晓辉，男，博士，主任医师，副主任。Email: duxiao hui301@sina.com