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影像引导经皮消融治疗肾细胞癌的临床应用进展

2014-04-15程志刚

解放军医学院学报 2014年6期
关键词:消融射频生存率

程志刚,梁 萍

解放军总医院 介入超声科,北京 100853

影像引导经皮消融治疗肾细胞癌的临床应用进展

程志刚,梁 萍

解放军总医院 介入超声科,北京 100853

肾细胞癌(renal cell carcinoma,RCC)是肾最常见的原发肿瘤,发病率呈逐年上升的趋势。为了达到有效治疗RCC且同时更多地保留肾功能的目的,包括部分肾切除术及消融治疗在内的保肾手术(nephron-sparing surgery,NSS)近年来在临床的应用日趋增多,特别是对肿瘤最大径<4 cm或因各种原因不能手术的RCC患者。经过10余年的探索,影像引导经皮消融已经成为部分RCC患者的有效治疗方法,具有安全、微创、对肾功能影响轻微等优点。本文将对临床较常用的冷冻、射频和微波3种消融治疗技术在RCC治疗方面的临床应用进展进行综述。

肾细胞癌;消融治疗;影像引导

肾细胞癌(renal cell carcinoma,RCC)是肾最常见的原发恶性肿瘤,发病率呈逐年上升的趋势。随着影像技术的发展,每年新增病例中T1a期RCC患者占接近75%,微创的保肾手术(nephron-sparing Surgery,NSS)已经成为此类患者标准的治疗方案[1-2]。影像引导经皮消融治疗具有定位准确、能够保留更多的正常肾单位、对肾功能影响轻微、住院时间短、术后患者恢复快以及并发症发生率低等优点,已经成为不能或不愿手术的RCC患者可选的有效治疗方法之一[3-10]。特别是肿瘤最大径<4 cm的局限于肾内的T1a期RCC患者是经皮消融治疗的最佳适应证[2]。本文对经皮消融治疗中应用比较成熟的冷冻、射频和微波技术的临床应用进展进行综述。

1 消融治疗

1.1 冷冻消融 冷冻消融通过直接和间接的损伤对治疗靶区组织细胞产生不可逆凝固性坏死。直接损伤是在治疗过程中,靶区组织结冰和解冻的过程造成细胞膜和细胞器的机械性破坏,导致细胞损伤。而间接损伤发生于治疗后的数小时或数天内,主要表现为内皮细胞受损后血管床内广泛血栓形成引起的组织缺血性改变,导致靶区组织凝固性坏死。研究表明,造成细胞完全坏死的温度为-50 ~ -40℃的低温[11]。

1.2 射频消融 射频是指一定频率的电磁波,频率通常在150 kHz ~ 1 MHz。临床治疗肾癌多使用480 kHz的射频发射器,功率50 ~ 150 w,作用时间8 ~ 12 min。治疗过程中将单极或多极射频电极放置于肿瘤组织中,在射频电流的作用下,引起电极前端周围组织中极性分子振动、摩擦产生热量,形成一个球形或类球形的热损伤区,损伤的程度与温度和热作用的时间有关,一般温度在50 ~ 60℃时可以造成组织细胞完全坏死。另外,消融区微血管内血栓形成直接导致相应组织血液灌注锐减或终止,造成相应组织细胞缺血坏死,共同起到灭活肿瘤组织的作用[12]。

1.3 微波消融 微波消融治疗造成组织细胞坏死的基本原理与射频消融类似,也是利用热效应造成天线前端周围组织形成球形或类球形不可逆凝固性坏死区,起到局部灭活肿瘤的目的,通常采用频率为915 MHz或2 450 MHz的微波[13]。虽然微波消融治疗RCC临床应用的报道少于射频消融,但微波消融在临床治疗中具有自身的一些优势: 1)温升速度较快,治疗时间短,可在较短的时间内使组织温度达到坏死温度,有利于不能长时间耐受静脉麻醉患者的治疗; 2)受组织血流灌注导致的热沉效应影响较小,可能更有利于造成血流灌注丰富的肾肿瘤凝固坏死; 3)两根或多根天线可以同时辐射,形成更大的消融范围,可以减少治疗的时间和次数,有助于较大肿瘤的治疗[4,13-15]。

2 影像引导技术

经皮消融治疗需要在影像引导下进行,常用的影像技术包括超声(ultrasound,US)、计算机断层摄影(computed tomography,CT)和磁共振影像(magnetic resonance,MR)[3]。目前还没有文献对这3种技术的引导效果进行评估,而选择哪种影像技术作为引导治疗的方法由操作的医师来决定。3种引导技术在RCC消融治疗中有各自的优势,但也存在一些不足,使用时应根据医师的经验和患者及病灶情况综合考虑。

US引导的优点在于操作方便,可以实时动态监测从进针开始的全部治疗过程,并且对医师和患者来说都没有X线辐射;而不足之处主要在于US对操作者的经验有较高的依赖性,容易受到患者肥胖和肠道气体的干扰。CT引导对操作者经验的依赖性较小,治疗过程中CT图像可以清楚显示治疗病灶及周边的重要结构,增强扫描可以提示是否存在残留的病灶,因此是临床上比较常用的影像引导技术之一,但无法做到实时引导和监测,术中常常需要对患者行多次X线扫描。MR影像具有较高的软组织分辨力,多种成像序列均可用于评估消融过程,包括术中对治疗区的温度检测、术后T2加权像可以评估病灶消融完全和残留病灶的情况而不需要再次注入造影剂等[16]。但MR价格相对昂贵,对手术器械的磁兼容性有特殊要求而有待进一步研发。

3 适应证及禁忌证

消融治疗属于保肾手术的一种,在临床主要应用于因各种原因不能或不愿手术的RCC患者。治疗的目的主要是在灭活肿瘤的同时最大限度保留正常肾组织和尽可能减少并发症。主要适应证: 1)肾功能指标接近正常上限,包括一侧肾部分或全切术后、肾功不全、孤立肾、移植肾等;2)具有手术高风险的合并症,如高龄,伴有其他部位恶性肿瘤病史、冠心病、糖尿病、慢性阻塞性肺气肿等疾病;3)多发肾肿瘤; 4)具有再次出现肾肿瘤的高风险因素,如林道病或家族性肾癌等; 5)保留肾功能的姑息性治疗,如复发或转移癌、继发于大肿瘤的难治性和(或)输血依赖性血尿; 6)不愿手术,自愿选择消融治疗。禁忌证:消融治疗属于微创治疗,禁忌证相对较少,但凝血机制障碍、严重出血倾向、严重心肺疾病、严重感染及部分肾血管畸形(如动脉瘤)仍视为禁忌证[3-5,17-21]。

4 临床应用进展

4.1 经皮冷冻消融治疗RCC 2013年,Kim等[22]报道了一项经皮冷冻消融治疗124例患者129枚RCC病灶的回顾性单中心队列研究结果。患者平均年龄72.6±10.2岁,肿瘤最大径(2.7±1.1) cm,肾肿瘤评分6.5±1.7[23]。平均随访时间30.2±18.8个月,治疗成功率达到90%(112/124)。多因素分析结果表明,肿瘤最大径>3 cm是与治疗失败有关的显著因素。与术后肾功能下降有关的影响因素包括:患者年龄>70岁、肿瘤靠近肾门以及术后1 d肾小球滤过率<60 ml/ (min·1.73 m2)。结论认为对有多种合并症的RCC患者来说,经皮冷冻消融是一种安全的治疗方法,患者的一般状态和肿瘤本身的特点可能会影响术后肿瘤复发和肾功能下降。

2013年,Schmit等[24]报道了经皮冷冻消融治疗367例患者421枚RCC病灶的研究结果。根据患者的体质量指数(body mass index,BMI)将患者分为3组,分别为正常组(BMI<30.0 kg/m2)、肥胖组(BMI 30.0 ~ 39.9 kg/m2)和重度肥胖组(BMI≥40.0 kg/m2),对每组的严重并发症和肿瘤治疗疗效进行了回顾性分析。对正常组患者进行了189次(48.6%)消融治疗,严重并发症发生率5.8%(11/189);对肥胖组患者进行了161次(41.4%)消融治疗,严重并发症发生率9.3%(15/161);对重度肥胖组进行了39次(10.0%)消融治疗,严重并发症发生率7.7%(3/39)。13例患者治疗失败,包括5例技术失败和8例局部肿瘤复发,其中正常组6例(3.2%)、肥胖组5例(2.9%)、重度肥胖组2例(4.8%),发生的中位时间为18(8 ~ 36)个月。结论认为经皮冷冻消融治疗肥胖组和重度肥胖组与治疗正常组RCC患者比较,在严重并发症发生率和近期疗效方面差异无统计学意义。

2013年,Buy等[25]报道了经皮冷冻消融治疗RCC的一项前瞻性非随机对照研究,共治疗了不能手术的95例患者120枚RCC病灶,平均肿瘤最大径2.6(1.0 ~ 6.8) cm,其中20枚肿瘤>4.0 cm。56枚位于肾前方的病灶中55枚在治疗时采用了气体或液体隔离法等热保护技术避免临近脏器的损伤。术后主要评价了肿瘤特点、并发症、住院期间的情况、对肾功能的影响,并通过MRI随访评价治疗成功率。平均随访时间为28(6 ~ 63)个月。技术成功率94%,两枚病灶由于残余肿瘤复发而进行了第二次治疗。术后1年患者的总生存率96.7%,无瘤生存率96.4%。术后包括单肾肿瘤在内的全部患者肾功能均无明显影响。根据Clavien-Dindo并发症分级,术后出现Ⅱ级并发症5例,Ⅲ-Ⅳ级并发症4例。结论认为中期随访结果表明经皮冷冻消融治疗对不能手术的RCC患者来说是一种安全有效的可选方法。但对于T1b分期的中心型肿瘤,术后消融不彻底的风险较高。

4.2 经皮射频消融治疗RCC RCC的射频消融治疗在临床开展比较早,发表临床治疗文献也比较多,近年来有关术后长期随访及与手术等方法对比的文献也陆续展示出射频消融治疗在临床应用的优势。

2011年,Zagoria等[26]报道了经皮射频消融治疗RCC的长期随访结果,回顾性分析了2005年之前的41例患者48枚RCC病灶行射频消融治疗的远期疗效。病灶的中位最大径为2.6(0.7 ~ 8.2) cm。术后5枚病灶局部复发,中位最大径为5.2 cm,而无局部复发的病灶中位最大径为2.2 cm (P=0.0014)。最大径<4 cm的病灶均未出现局部复发。17例患者(共计18枚RCC病灶)在随访中死亡,中位时间为34(10 ~ 47)个月。另外24例患者存活,共计30枚RCC病灶治疗后的中位随访时间为61(54 ~ 68)个月,均未发现RCC转移,1例于术后68个月时发现局部复发。本组患者中无局部复发的长期生存率为88%。结论认为射频消融治疗对于最大径<4 cm的RCC患者可以取得长期的肿瘤控制,可以作为不能手术患者的有效治疗选择。

2012年,Sung等[27]报道了经皮射频消融和开腹部分肾切除术治疗RCC的临床对比研究。分为射频组和手术组,其中射频组40例患者,手术组110例患者,均为大小和部位一致的单发病灶。肿瘤的最大横径确定病灶大小,射频组为24.4±13.1(9 ~ 76) mm,手术组为22.3±10.2(6 ~ 60) mm,两者间差异无统计学意义。术前术后评估了肾小球滤过率下降的情况,两组比较差异有统计学意义,射频组为2.3±8.6 ml/ (min·1.73 m2),手术组为7.4±10.9 ml/(min·1.73 m2)。两组总的术后3年无复发生存率差异无统计学意义,分别为94.7% (射频组)和98.9%(手术组)。结论认为对于治疗大小和位置一致的RCC来说,经皮射频消融具有与开腹部分肾切除术接近的较好中期疗效,且对肾功能的保护要优于开腹部分肾切除术。

2013年,Wah等[28]报道了影像引导经皮射频消融治疗RCC的前瞻性临床研究结果,详细记录了严重和轻微并发症、术前术后肾小球滤过率、并发症处理结果以及疗效。多因素分析确定与术后出现严重并发症和肾小球滤过率变化有关的因素。共治疗了165例患者200枚RCC病灶,患者平均年龄67.7(21 ~ 88.6)岁,肿瘤最大径平均为2.9(1 ~ 5.6) cm,平均随访时间46.1个月。术后总技术成功率为98.5%。统计分析显示与一次治疗完全消融有关的独立预测因素为最大径<3 cm和外生型肿瘤。与输尿管损伤有关的独立预测因素为中心型肿瘤和位于下极的肿瘤。4例患者术后出现肾功能恶化(如肾小球滤过率降低超过25%等)。消融后肾功能的变化与肿瘤或孤立肾无关。本组患者术后5年总生存率、肿瘤特异性生存率、局部无复发生存率和无远处转移生存率分别为75.8%、97.9%、93.5%和87.7%。结论认为影像引导经皮射频消融治疗对小肾癌来说是一种安全有效的保肾治疗方法,局部复发率低,患者术后5年的肿瘤特异性生存率和无远处转移生存率高。

4.3 经皮微波消融治疗RCC 相比于冷冻和射频消融而言,微波消融治疗肾肿瘤的临床报道相对较少。2008年,Liang等[15]报道了超声引导经皮微波消融治疗12例肾单发肿瘤的临床治疗结果,均经穿刺活检病理证实为RCC,其中外生型10枚,2枚病灶位于实质内,肿瘤最大径平均2.5(1.3 ~ 3.8) cm。微波频率为2 450 MHz,功率50 W,采用针形内冷却微波天线经皮直接穿刺瘤灶后进行治疗。术后1 d复查超声造影显示所有病灶均呈无增强,提示消融成功,无残癌,术后无严重并发症出现。术后中位随访时间11(4 ~ 20)个月,除1例患者死于消化性溃疡急性出血外,其余患者均经增强影像学证实治疗区无强化,提示完全坏死,无肿瘤复发。结论认为超声引导经皮微波消融治疗对部分较小RCC患者来说是一种安全、有效的治疗方法。

2010年,Carrafiello等[29]报道了超声造影引导下单天线微波经皮消融治疗12例RCC患者的初步临床研究,肿瘤最大径2.0(1.7 ~ 2.9) cm,术后随访时间6(3 ~ 14)个月。术后全部患者均获得技术成功,无严重并发症和不良反应出现,增强CT评价无局部复发。结论认为微波消融治疗对部分的不能手术的小RCC患者来说可以作为一种可供选择的消融技术。

2012年,Yu等[4]报道了超声引导经皮微波消融治疗了46例患者49枚RCC病灶的中期随访结果。肿瘤最大径(3.0±1.5)(0.6 ~ 7.7) cm。中位随访时间20.1个月,技术有效率98.0%(48/49)。全部患者均无远处转移。术后第1、2、3年局部肿瘤进展率分别为4.6%、7.7%、7.7%。肿瘤相关生存率100%(46/46),第1、2、3年累计生存率和无瘤生存率分别为100%、100%、97.8%和95.4%、92.3%、92.3%。术后无严重并发症出现。多因素分析结果显示肿瘤数量(P=0.046)、肿瘤生长模式(P=0.003)和消融治疗时间(P=0.04)为独立的不利预后因素。结论认为超声引导经皮微波消融治疗是RCC患者的一种安全有效的治疗方法。

4.4 术后不良反应及并发症 消融治疗后不良反应发生率较高,但不会造成严重的后果,一般都可以在短期内自行恢复,仅有少数需要药物等对症处理[30]。常见的不良反应包括局部软组织肿胀、治疗区疼痛、消融后综合征、肾功能轻度异常等。局部软组织肿胀常见于热消融治疗后,冰袋置于穿刺部位皮肤处冷敷可明显减轻症状。治疗区轻微疼痛不需处理,如疼痛明显,在排除急腹症等可能的原因后可以给予止痛药物治疗。消融后综合征是消融治疗后短期内出现并呈自限趋势的与患者全身状况及消融体积有关的一些症状,如低热、腹部不适、恶心、呕吐以及肌肉酸痛等,通常不需要处理。肾功能轻度异常与治疗损伤瘤周部分肾组织有关,可酌情应用保肾药物治疗。

术后并发症根据程度不同可分为严重并发症和轻微并发症。轻微并发症一般仅需对症处理、甚至不处理也可自行恢复。经皮消融治疗RCC后出现的严重并发症有: 1)血尿或血红蛋白尿; 2)肾周血肿; 3)邻近重要脏器损伤; 4)针道种植转移等。其中最需重点关注的是输尿管和肠道损伤。有学者建议用逆行肾盂灌注解决可能损伤输尿管的问题。Cantwell等[31]报道了在射频消融治疗距输尿管<1.5 cm的肾肿瘤时,使用5%葡萄糖水间断行逆行肾盂灌注保护输尿管的临床研究,成功完成消融治疗19例,术后无输尿管狭窄或肾盂积水出现。最有可能受到损伤的是结肠。结肠损伤穿孔可能造成腹腔和(或)腹膜后的严重感染,甚至形成结肠肾盂瘘。消融治疗前需要必要的肠道准备甚至清洁灌肠、采用恰当的患者体位;术中在肿瘤与周围肠道间行解剖部位人工注水或气体等其他辅助技术保护肠道;术后密切观察病情变化,如有严重感染症状需要考虑肠道损伤的可能性。

4.5 RCC消融治疗术后随访 与手术切除不同,RCC经皮消融后的坏死灶仍然在局部,并没有移除至体外,因此对于术后残留或复发肿瘤的判断需要依赖于影像学随访来发现,必要时需通过穿刺活检等方法经组织病理学证实。消融后远期的影像学随访结果作为评价疗效的一个关键因素已经得到了多数学者的认可[3]。由于目前尚未有循证级别较高的前瞻性研究证实一种统一的影像学随访时间表,但多数学者的推荐大同小异,尤其认为应重视消融术后第1年的随访。Matin等[32]对7个中心616例RCC消融术后患者随访分析后发现,63例复发者中有92.1%的患者是在治疗后第1年被检出的,而3个月内检出的复发者比例为69.8%,因此推荐术后第1年至少应连续做4次影像学检查,其时间分配为第1、3、6、12个月,以后每6个月检查1次。并随时根据复查的情况及时进行治疗或调整随访方案。

5 结语

大量的临床研究结果表明,影像引导经皮消融治疗RCC安全性好、并发症发生率低、创伤较轻微、能够最大限度保留肾功能,可以作为不能或不愿手术的早期RCC患者的一种有效治疗方法,特别是对T1a期RCC患者可以获得长期的局部控制,局部复发率低。但是目前多数的研究存在一定的局限性: 1)多数是单中心小样本量研究,入组病例数较少; 2)缺乏较大宗病例术后的远期疗效评估; 3)缺少严格的随机对照研究对不同消融技术进行比较,使各项技术的适应证更加明确。因此,今后研究的重点应是开展影像引导经皮消融治疗RCC的前瞻性、多中心、随机对照临床研究,以期为该项技术的临床应用提供更高级别的循证医学证据。

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Advances in clinical application of imaging-guided percutaneous ablation treatment for renal cell carcinoma

CHENG Zhi-gang, LIANG Ping
Department of Interventional Ultrasound, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China
Corresponding author: LIANG Ping. Email: liangping301@hotmail.com

Renal cell carcinoma (RCC) is the most common primary tumor in kidney with its morbidity rate increased year by year. Nephron-sparing surgery, such as partial nephrectomy and ablation treatment, has been widely used in clinical treatment of RCC patients, especially in treatment of those with the diameter of their RCC less than 4 cm or those who could not undergo surgery due to different reasons. Imaging-guided percutaneous ablation treatment has become an effective therapy for some RCC patients in the past 10 or more years due to its safety, minimal invasion and minor damage of renal function. Following is a review of the commonly used cryoablation, radiofrequency and microwave ablation therapies for RCC.

renal cell carcinoma; ablation therapy; imaging guidance

R 730.59

A

2095-5227(2014)06-0637-04

10.3969/j.issn.2095-5227.2014.06.034

2014-02-24 09:50

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20140224.0950.001.html

2013-12-04

国家自然科学基金(81127006);解放军总医院临床科研扶持基金(2012FC-ZHCG-1008)

Supported by the National Natural Science Foundation of China(81127006)

程志刚,男,在读博士,副主任医师。研究方向:介入超声诊断与治疗。Email: 13691367317@163.com

梁萍,女,主任医师,教授,博士生导师。Email: liang ping301@hotmail.com

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