内镜下化疗粒子植入缓解上消化道癌性梗阻的疗效观察

苏 璇，罗开发，李 闻

解放军总医院 消化内科， 北京 100853

内镜下化疗粒子植入缓解上消化道癌性梗阻的疗效观察

苏 璇，罗开发，李 闻

解放军总医院 消化内科， 北京 100853

目的初步评价内镜下化疗缓释粒子瘤内植入治疗上消化道恶性梗阻的近、远期临床疗效。方法内镜下对我院2008年3月- 2013年5月7例晚期恶性肿瘤患者肿瘤梗阻部结节及浸润处多点植入缓释化疗粒子，3例胃癌患者行5-FU粒子植入，平均注射5-FU缓释粒子148 mg；4例食管癌患者行顺铂粒子植入，平均注射顺铂缓释粒子48 mg。结果7例患者共施行粒子植入治疗9次，未发生出血、穿孔等并发症；肝、肾功能及血常规检查未见异常。缓解不全梗阻显著有效1例，明显有效3例，有效2例，无效1例，总有效率85.7%；1次治疗后症状缓解持续时间平均约20 d；7例中，6例死亡，生存期为2 ～ 8个月，平均存活时间约112 d。结论内镜下化疗粒子植入对晚期上消化道恶性梗阻患者有较好的姑息性治疗效果，是治疗晚期上消化道癌性梗阻可选择的手段。

内窥镜；上消化道肿瘤；化疗粒子；梗阻

上消化道肿瘤为我国最常见的恶性肿瘤之一，吞咽困难、进食后饱胀、呕吐、泛宿食等恶性梗阻症状为进展期肿瘤患者常见临床表现。改善进食、提高患者生活质量成为晚期肿瘤患者治疗的首要目标[1]。随着内镜技术的发展及缓释药物的研究进展，内镜下化疗缓释粒子植入术成为消化道肿瘤治疗的新热点。其原理是内镜下将化疗缓释药物注入肿瘤局部，在局部形成高浓度药物环境，发挥持久、缓慢的抗肿瘤作用，同时减少全身不良反应。现将我院开展的7例经内镜化疗缓释粒子植入治疗进展期上消化道肿瘤恶性梗阻的病例分析如下，以初步评价内镜下化疗缓释粒子瘤内植入治疗上消化道恶性梗阻的近、远期临床疗效。

资料和方法

1 临床资料 2008年3月- 2013年5月因吞咽困难、进食后饱胀、呕吐前来我院消化科就诊患者7例。其中男5例，女2例，年龄52 ～ 82岁(平均63.4岁)。出现吞咽困难、进食后饱胀、呕吐10 d ～6个月，平均约15周。电子胃镜检查及活检病理诊断为胃腺癌3例，其中中高分化1例，中分化2例；累及胃窦及幽门部流出道2例，累及胃十二指肠吻合口1例。食管鳞癌4例，其中中高分化、中分化、中低分化、低分化者各1例，均累及食管中下段。7例中有2例为胃窦部支架置入术后再狭窄，所有患者病灶表面均为隆起样改变，受累局部管腔变小。经头颅、腹部、双肺CT等检查，所有患者均有腹腔、肝、脑、肺、淋巴结等远处转移，其中2例合并原发性肝癌、肝硬化、腹水，所有患者均已失去外科根治手术指征。所有患者生命体征平稳，肝肾功能及凝血机制正常。

2 器械及药物 所用胃镜为Olympus260电子内镜；内镜专用粒子推注器为山东梁山县水泊卫生材料有限公司生产的RC-GIE150型消化内镜专用植入器，每盒2支装，可与内镜管道直径为2.8 mm及以上的内镜配合使用；化疗缓释粒子为安徽芜湖中人药业有限公司生产的以5-FU、顺铂制成的中人氟安、中人顺安，其中5-FU缓释时间为15 ～30 d，顺铂缓释时间为7 ～ 11 d，并准备1∶10 000肾上腺素备用。

3 内镜粒子植入方法 患者术前行电子胃镜检查，明确病变大小、范围、病理类型并确定应用化疗粒子的剂量。植入术前10 min口服胃镜润滑胶浆，常规胃镜插入，观察病变区域，肿瘤表面有污物附着时，通过内镜管注入0.9%氯化钠注射液清洗。然后将粒子植入器通过内镜管道到达病变部位，尤其是食管中下段、胃窦、幽门道狭窄处，注意深部溃疡的分布情况，再以肿瘤浸润灶狭窄部为重点，将缓释化疗粒子植入瘤体内，根据瘤体大小，选择多个穿刺点种植，每点3 ～ 5粒，植入顺序由远及近，线性排列，其余癌灶亦分别散在均匀地注入粒子，注意勿于溃疡灶内注射粒子，以免发生穿孔。3例胃癌患者行5-FU粒子植入4次，注入剂量90 ～ 200 mg，平均每次注入剂量约为148 mg；4例食管癌患者行顺铂粒子植入5次，注入剂量40 ～ 80 mg，平均每次注入剂量48 mg。术中出血用1∶10 000肾上腺素喷洒止血。

4 术后处理 从第2天起依次进食流质、半流质乃至普通食物。复查血常规、便常规、肝肾功能。1 ～ 2个月后内镜复查，必要时再次追加治疗。

5 疗效与标准 因是新疗法，针对吞咽困难的严重程度，国际上目前尚无公认的分级标准，根据我们具体的研究情况，本人自行拟定标准如下。术前以患者进食情况进行4级评分：0级为进食普通食物不发生呕吐及无明显淤滞感，计0分；1级为进食半流食不发生呕吐及无明显淤滞感，计1分；2级为进食流质不发生呕吐及无明显淤滞感，计2分；3级为进食流质及水仍有呕吐及明显淤滞感，计3分。本研究中7例患者术前评分均为3分。根据术后1周内进食功能改善状况进行近期疗效评估：降低3分为显著有效；降低2分为明显有效；降低1分为有效；无变化或恶化为无效，总有效率=显著有效+明显有效+有效。对患者进行随访，观察进食情况改善的持续时间及患者生存期。

结 果

1 植入后并发症 植入缓释粒子后，1例出现轻微恶心、呕吐，对症治疗后好转，所有患者均未出现腹痛、出血、发热等并发症，其后亦未出现因植入治疗而产生的肝、肾功能障碍及白细胞计数下降等情况。

2 疗效 术后1周内疗效：显著有效1例，明显有效3例，有效2例，无效1例，即进食情况得到改善者6例(胃癌患者全部有效，食管癌患者3例有效)。无效患者行静脉营养支持治疗。第1次治疗后6例有效患者再次出现进食流质后呕吐症状时间为术后1周～ 1个月，有效缓解梗阻持续时间平均约20 d。

3 远期疗效观察 随访至2013年7月时，1例仍存活，余6例生存期为2 ～ 8个月，平均存活时间约为112 d。

讨 论

靶向治疗恶性肿瘤为一种新的方法，国内外研究多集中于放射性I125植入治疗胰腺癌、肠癌等，对肿瘤局部控制有明显疗效[2]。近年来，内镜下化疗缓释粒子植入成为肿瘤靶向治疗的新亮点。既往文献报道，采用内镜下化疗缓释粒子植入进行胃肠道肿瘤靶向治疗，可明显缓解患者疼痛，使肿瘤组织明显缩小，短期内能够明显解除患者梗阻症状，且均无明显不良反应，部分患者可在临床梗阻症状解除、全身状况改善后行外科手术治疗[2-4]。此外，对于部分癌性狭窄患者，先行局部化疗可使瘤体缩小，打开通道，有利于对病变的详细观察，再行支架置入，一方面延缓因肿瘤的生长再次阻塞支架通道时间，另一方面还可减轻支架置入后引起的疼痛、溃疡的发生和安置不当[5]。本研究中，7例患者有6例症状缓解，缓解平均持续时间约20 d，术后未出现白细胞减少、肝肾功能损害及严重胃肠反应，进一步证实内镜下缓释化疗粒子植入治疗晚期上消化道恶性梗阻近期内具有安全、有效、不良反应少、并发症发生率低的特点，为晚期肿瘤综合性治疗的手段之一。

上消化道肿瘤为消化系常见肿瘤，包括食管癌、贲门癌及胃癌。5-FU是治疗消化道肿瘤最常用的药物。实验表明，口服给药，瘤体组织内的药物浓度仅占0.1% ～ 2%，在化疗的全身静脉用药、口服治疗以及瘤体内直接注射治疗等方法中，以瘤体内注射最为有效[6-8]。日本学者在内镜下瘤体内注射化疗药物及免疫药物治疗胃肠肿瘤的研究中发现，水剂化疗药物由于易渗透且在瘤体内局部停留时间短暂而难以发挥持续、长效的抗肿瘤效应。20世纪90年代初期，就有学者提出间质化疗的概念，即将抗癌药制备成具有缓释作用的给药系统，经不同方式植入(注入)肿瘤组织、瘤周组织的间质中或肿瘤切除后的瘤床，从而达到局部持久化疗的目的，抗肿瘤缓释植入剂便是在此学术背景下诞生的，它是一种无菌固体制剂，由药物与具有缓释作用的医用辅料制成[9]。化疗缓释粒子植入剂是一种新型长效的缓释制剂。植入人体后，组织液中水分子逐渐渗入药粒微囊，溶解膜内的药物，微囊之间的药物以较快速度释出，在24 h内于植药区域形成较高的药物浓度，在浓度梯度的作用下向膜外扩散(即渗透-扩散机制)，释药时间的长短由膜层数控制。这种给药方式使全身正常细胞药量负荷很小，而肿瘤局部药物浓度增高。

本研究中采用5-FU、顺铂两种缓释粒子，前者属于细胞周期特异性药物，后者属于细胞周期非特异性药物，化疗疗效主要取决于肿瘤组织内有效药物浓度维持时间，缓释化疗粒子可提高化疗药物的局部抗肿瘤作用而将药物不良反应控制在最小范围，使患者易于接受[10]。而常规治疗手段，如放射治疗易造成广泛的相邻脏器的有害效应，并有剂量限制性，阻碍了其进一步在临床的应用；全身化疗在一小部分晚期患者中有明确的姑息性效果，但不良反应大、有效率低、易产生耐药，且全身化疗消化道反应、肝肾功能障碍、骨髓抑制等不良反应明显，即使采用新药联合或结合靶向药物，生存期改善也很有限，经济成本却较大，患者难以接受[11]。近年来应用金属内支架置入成为姑息性治疗的首选，但置入支架是一种机械手段，暂时扩张狭窄管腔，短期疗效好，中长期疗效差[12-13]。随着肿瘤的继续生长，从支架网格长出突入管腔或从支架两端长入，导致支架术后再狭窄，尤其是支架端口部再狭窄已成为支架置入术后最难解决的并发症，且目前缺乏有效治疗手段[14]。本研究中有2例即为支架置入术后2.5 ～ 3个月发生再狭窄；此外，支架置入术后出现支架移位、脱落再狭窄、食管瘘、出血、贴覆不良综合征等，导致置入失败，需要支架再置入[15-16]。肿瘤负荷加大，压迫、侵犯周围器官，或挤压支架变形可引起术后胸骨后疼痛、呃逆、出血、感染、支架脱落等并发症，另有部分患者因肿瘤部位及生长情况特殊，支架置入困难，均影响支架的临床效果及广泛应用。王培龙等[17]对分别采用金属支架置入(stent implantation，SI)、化疗粒子植入(implantation chemotherapy，IC)的患者行回顾性分析发现：IC组疗效缓慢，近期(12周)治疗效果不及SI，但SI患者治疗有效率逐渐下降，长期(24周)疗效差异并无统计学意义；IC组近期内(8周)呈现低分化组治疗效果较好，而12周以后差异无统计学意义；SI组12周内治疗效果与分化程度无关，24周以后仍有67%高分化患者有效，而低分化患者仅33.3%有效，差异具有统计学意义。曹彬等[12]采用内镜下5-FU化疗粒子联合支架置入治疗进展期胃癌恶性梗阻，16例患者短期缓解梗阻症状的总有效率达到93.75%，高于既往其他单纯内镜下粒子植入治疗的报道。但目前尚无SI、CI联合治疗后长期疗效如一次治疗后平均缓解梗阻的持续时间、生存率等的观察报道，有关其确切疗效尚需扩大临床治疗病例，进行进一步研究。应用内镜超声引导时，应在化疗粒子植入治疗时通过超声扫描了解肿瘤位置、大小及其与周围组织、血管关系，使得粒子植入时避开血管和周围重要器官，以提高植入治疗的安全性。同时，三维扫描对化疗疗效的判断可作为一种新的评价方法，此项技术可作为化疗缓释粒子植入术新的研究方向[18]。

本研究中对患者随访发现，该治疗并没有明显延长患者生存时间，可能与患者同时合并其他肿瘤、高龄、肿瘤分化程度、全身情况差、例数较少等因素有关。

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Therapeutic effect of endoscopic chemotherapeutic slow-releasing ion implantation on carcinomatous obstruction in upper digestive tract

SU Xuan, LUO Kai-fa, LI Wen
Department of Gastroenterology, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China
Corresponding author: LI Wen. Email: liwen2000@yahoo.com

ObjectiveTo assess the short- and long-term effect of endoscopic chemotherapeutic slow-releasing ion implantation on carcinomatous obstruction in upper digestive tract.MethodsOf the 7 patients with advanced cancer admitted to our hospital from March 2008 to May 2013 for endoscopic implantation of chemotherapeutic slow-releasing ions into their carcinomatous obstruction and inf i ltration sites, 3 who were diagnosed was gastric cancer underwent 5-FU ion (148 mg) implantation and 4 who were diagnosed with esophagus cancer patients underwent cisplatin ion (48 mg) implantation.ResultsSeven patients received 9 times of slow-releasing ion implantation, during which no hemorrhage or perforation occurred, and their hepatic and renal function and blood routine examination were normal. The therapeutic effect endoscopic chemotherapeutic slow-releasing ion implantation was very significant in 1 patient, significant in 3 patients, good in 2 patients and poor in 1 patient, with a total eff i ciency of 85.7%. The average sustained symptom-relieving time was 20 days after once of treatment. Of the 7 patients, 6 died with a survival time of 2-8 months (mean 112 days).ConclusionEndoscopic chemotherapeutic slow-releasing ion implantation is a choice of treatment for carcinomatous obstruction in patients with advanced upper gastric cancer.

endoscopes; upper digestive tract neoplasms; chemotherapeutic ion; obstruction

R 735

A

2095-5227(2014)06-0575-04

10.3969/j.issn.2095-5227.2014.06.016

2014-02-12 09:47

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20140212.0947.003.html

2013-11-26

苏璇，女，在读硕士，医师。研究方向：消化系统疾病内镜下的诊断及治疗。Email: pengfeisuxuan@163.com

李闻，男，博士，主任医师，教授，博士生导师，副主任。Email: liwen2000@yahoo.com