姜制黄连炮制研究进展*

2014-04-14邓玉芬钟凌云

江西中医药大学学报 2014年3期

★ 邓玉芬钟凌云

(江西中医药大学药学院江西南昌 330004)

黄连是毛茛科植物黄连(CoptischinensisFranch.)、云连(CoptisteetaWall.)、三角叶黄连(CoptisdeltoideaC.Y.Cheng et Hsiao.)的干燥根茎，习称为“味连”、 “云连”、“雅连”、。主要分布地区为我国四川、湖北、云南等地。其性寒，味苦。主要归心、脾、肝、胃、胆、大肠经等。具有清热燥湿，泻火解毒等功效[1]，临床上常用于湿热痞满，呕吐吞酸、湿热泄痢，高热神昏、心烦不寐、臃肿疖疮，目赤牙痛，消渴，外治湿疹、湿疮，耳道流脓等症状。黄连药材所含的生物碱主要有小檗碱(berberine)、巴马汀(pamatine)、黄连碱(coptisine)、药根碱(jatrorrhizine)等小檗碱型生物碱[2]。

黄连除生用外，主要的炮制品有酒制黄连、姜汁制黄连、吴茱萸制黄连、胆汁制黄连等。不同的炮制品其功用各有区别。近年来，随着研究的深入和细化，在辅料选择和炮制条件上有了进一步的研究。辅料生姜性温，具有解表散寒，温中止呕，温肺止咳之效，与黄连的寒性刚好相反，吻合中医理论中的反制理论，研究姜制黄连炮制进展为研究中医理论中的反制理论提供更有力的科学依据。本文就沿袭至今的黄连主流炮制法之一——姜制黄连进行研究探讨。

研究表明，辅料不同，黄连的化学成分、药理药效都会发生相应的变化。同时，同种辅料，影响因素和检测指标的变化对黄连优选工艺的选取也会产生影响。此外，不同的炮制品其饮片的质量标准也会有差异。本文主要对姜制黄连研究进展探讨，从姜制黄连炮制工艺、炮制前后化学成分和药理药效、及质量标准等方面进行研究探讨。为黄连炮制和临床用药提供一定的理论依据，为扩大黄连的用药范围打下基础。

1 炮制工艺研究进展

黄连沿袭至今的炮制方法比较多，现就姜制黄连传统炮制工艺跟现代变化进行比较探讨。黄连经炮制后,其成分会发生不同程度的变化,可导致药性及功能主治的改变[3]。《中药炮制学》中阐述“生姜味辛，性温。升腾发散而走表，能发表散寒，温中、开窍、解毒。药物经姜炮制后能抑制寒性，增强疗效，降低毒性。”姜制黄连沿袭中医理论指导下的反制理论，取生姜之性温来缓解黄连之性寒，同时增强黄连清胃和胃止呕的功效。

传统姜制黄连的炮制方法有：取生姜汁与黄连片拌匀，待汁被吸尽后，用文火微炒干，取出放凉。每100公斤黄连用鲜生姜12.5公斤，绞汁[4]。或者姜黄连(取净黄连,照姜汁炙法炒干。每黄连100 kg,用生姜18. 5 kg)[5]刘荣裸等提到姜制黄连炮制法为:取生姜洗净捣碎,然后加水煎熬2次,取姜汁与黄连拌匀,润2小时,置锅内用文火微炒片刻起锅晾干。每公斤黄连用生姜0.5kg,加水0.5kg,熬取姜汁0.3kg[6]。刘振启等选取方法为：姜黄连取黄连片．加入姜汁拌匀(取鲜姜10kg。洗净，捣烂或切片加水适量，压榨取汁。姜渣再加水适量，浸泡后再榨干取汁，合并姜汁约12L。或用干姜3kg，捣碎后加水煎煮二次，合并煎液，滤过。取滤液12L)，焖润1～2小时，至姜汁被吸尽，置热锅内，用文火(80～120℃)炒干后取出、晾凉。每100kg黄连片用干姜3kg[7]。

现代炮制研究表明，黄连主要成分为原小檗碱型生物碱,包括小檗碱、巴马丁、黄连碱、甲基黄连碱、及药根碱、木蓝碱等。有研究以黄连中所含生物碱作为指标来优选姜黄连的炮制工艺，采用高效液相法进行测定小檗碱的含量定小檗碱含量作为炮制工艺的考察指标。根据正交实验结果，即取黄连饮片加20%姜汁闷润，待姜汁被吸尽后，置烘箱中，100℃烘制90min。取出，放凉。[8]另有文献资料记载，运用正交试验设计，选择生姜用量、炮制时间和炮制温度3个因素为考察因素，采用L(34)安排试验，以姜黄连指纹图谱峰面积、抑菌作用为指标，进行综合评价。得出姜黄连饮片最佳工艺为：取黄连饮片加20%姜汁闷润，待姜汁被吸尽后，置烘箱中烘制，温度100C，时间90 min，取出，放凉。且得出结论是：优化的炮制工艺结果可靠，比药典法更容易操作，评价指标可控[9]。

综合研究表明，传统的姜制黄连炮制方法没有明确的检测指标，炒制的温度和时间没有明确的要求，经验和个人主观判断因素占的比例较大，缺乏科学性和有效的理论依据。而现代阶段研究一般采用正交设计法，结合高效液相和指纹图谱对姜制黄连的炮制工艺进行研究考察，大多认为姜制黄连主要影响因素为辅料的用量、炮制时间、炮制温度。并且认为，炮制辅料生姜的用量是影响姜制黄连的主要因素，炮制温度其次，炮制时间影响最小。同时，文献中还指出，用烘法代替传统的炒法为姜制黄连的优选工艺之一。另外，在选取姜制黄连工艺时，选取不同的检测指标，工艺也会发生相应变化。

2 姜制黄连对主要有效化学成分的影响

2.1 黄连主要化学成分黄连主要含原小檗碱型生物碱,已经分离出来的生物碱有小檗碱、巴马丁、黄连碱、甲基黄连碱、药根碱、木蓝碱等。其中以小檗碱的含量为最高,达10%。这些生物碱除木兰碱为阿朴菲外其他均为原小檗碱型生物碱,且都是季铵型生物碱。酸性成分有阿魏酸,氯原酸等[10]。现代医学研究证明,黄连的主要作用与其根茎所含的生物碱关系比较大,其主要包括小檗碱(berberine)、黄连碱(coptisine),甲基黄连碱(worenine)、巴马亭(palmatine)、药根碱( jatrorrhizine)、表小檗碱(epiberberine)、木兰花碱(mognoflorine),和在中药炮制的过程中从小檗碱转化过来的9-去甲小檗碱(berberrubine)等。王薇等[11]又首次从该植物中分离得到7个异喹啉类生物碱,分别鉴定:8-oxyberberine(1) , 8-oxocoptisine(2), 8-oxo-epiberberine(3),6-([1,3]dioxolo[4,5-g]isoquinoline-5-carbonyl)-2,3-dime-thoxy-benzoicacid1methylester(4),corydaldine(5),noroxyhydrastineine(6),6,7-methylenedioxy-1(2H)2isoquinolinone(7), 7种成分活性需做进一步探讨[12]。同时，其他文献也报道，黄连有效部为主要为生物碱，包括小檗碱、黄连碱、甲基黄连碱、巴马亭、药根碱、表小檗碱、木兰花碱等，但以小檗碱为主[13]。

2.2 姜制黄连炮制前后化学成分的变化由于黄连中含有的成分比较多，文献资料记载：当选盐酸巴马汀含量为检测指标时，生黄连的含量高于姜黄连。当选取盐酸药根碱、盐酸表小檗碱、盐酸小檗碱的含量为检测指标时，姜黄连均高于生黄连。并且，黄连不同炮制品的5种生物碱的总含量均在范围11.33%～11.64%内，结果提示黄连经过一定的炮制火候，经不同的方法炮制后，其各种生物碱会发生或增或减变化，但各生物碱的总含量变化不大[14]。

综合目前现有文献资料，黄连经姜制后，其主要生物碱的含量跟生品相比较都有所增加，盐酸小檗碱尤为显著。除盐酸巴马汀有所减少外，药根碱、巴马汀、小檗碱相比生黄连都有所增加，总的生物碱含量改变不大。黄连中有效成分含量的变化跟炮制方法有关，总体来说，黄连生物碱的总含量改变不大。因为小檗碱为黄连所含生物碱的主要成分，占80%左右，相对来说，经过姜制后，黄连的有效成分是有所增加的。就目前文献记载，黄连经姜制后，其化学成分是否发生质的变化还尚未见报道。

3 姜制黄连药理、药性作用研究

黄连在临床上应用比较广泛，近年来对黄连的研究也比较多。黄连除传统的清热燥湿，泻火解毒外，其在抗病毒、心血管疾病、治疗心机炎、消化系统、免疫调节、抗癌等方面都有一定的疗效。生黄连药性苦寒，清热燥湿能力强，为大寒大苦之药。经姜制后，其苦寒之性得到缓和，药效也随之改变。

3.1 姜制黄连对胃肠方面的影响在黄连及其活性成分作用当中,小檗碱应用最广,是黄连的活性成分当中最有价值的单体,其在抗糖尿病、抗肿瘤、抗菌抗炎等方面都可以发挥很好药效,可见小檗碱是不可或缺的治病良药[12]。同时，文献研究表明，黄连表现有一定的抑制胃溃疡形成及促进胃溃疡愈合作用，而生姜辛温，能发表、散寒、温中、止呕、开痰、解毒等，对胃肠道具有一定作用[15]，现代研究也认为，姜具有一定的抗菌和止吐作用[16,17]，这与黄连本身的药效作用相一致，因此以姜制黄连，应可起到一定的协同增效作用。综合文献报道，采用无水乙醇制造小鼠胃溃疡的模型，其结果显示黄连姜制后有抗胃溃疡的作用。当选择测定 MDA 、 SOD 值为初步探讨其抗溃疡作用的机理。对于生黄连和阳性对照品西咪替丁，都显示出较好的抗溃疡的作用;且模型组小鼠的血清及胃黏膜的组织中 MDA 含量明显升高了，而 SOD 的活力却下降了，这表明脂质得过氧化反应参与了乙醇所致小鼠胃黏膜损伤的病理和生理过程，黄连及姜制黄连的给药组小鼠血清和胃黏膜中 MDA量较模型组有明显降低，SOD 的活力值显著增加，姜制黄连组中 MDA 含量显著低于生黄连组，但 SOD活力值显著增加，结果提示黄连及姜制黄连的抗乙醇性胃损伤作用和其抑制血浆及胃黏膜中的MDA 量升高及恢复 SOD 的活力有关，且姜制黄连作用更强[18]。同时，有文献报道，姜制黄连有对乙醇所致小鼠胃粘膜损伤有保护作用，与生黄连相比有增强的作用，其作用可能与抑制血浆和胃黏膜中MDA的含量升高及恢复SOD的活力有关[19]。

3.2 姜制黄连抗菌、抗炎作用生物碱是黄连的主要抗菌成分，姜制黄连和吴茱萸制黄连度都出现生黄连未有的对绿脓杆菌的抑制作用[20]，这与姜制黄连和吴茱萸制黄连中小檗碱等生物碱含量高于生黄连的结论相吻合，姜跟吴茱萸作辅料，可能会对生物碱起到一定的助溶作用。[21]黄连是大苦大寒之品，过量久服，易导致败胃，临床治疗痈疽肿毒常用的生品，而治疗痢疾、腹泻等则常用姜制黄连和萸制黄连用以防止其寒性太过。研究结果表明，姜制黄连和萸制黄连的抗菌作用均有不同程度的增强，为姜制黄连和萸制黄连的临床应用提供了有利的实验依据[22]。

3.3 姜制黄连对黄连的药性影响黄连药性苦寒，清热燥湿，泻火解毒，但过久服用易伤脾胃，且脾胃虚寒者不能服用，阴虚津伤者要慎用。生姜性温，能缓解某些药物的寒凉之性。姜汁制黄连以热制寒称反制,以减弱黄连原有的寒性,谓之七情和合的相畏相杀。生姜被誉为“呕家圣药”，对胃寒呕吐最为适合。姜制黄连缓和了黄连的大寒之性，同时使其止呕作用有所增强。周绍华[23]等利用微量热法，测定了大肠杆菌在黄连不同炮制品的总生物碱作用下生长热谱曲线，通过生物热动力学的参数，得出结果为偏温性药姜制黄连、酒制黄连和吴萸黄连使大肠杆菌的指数生长期的生长速率常数明显减小，生长代谢的过程中热量释放显著的增加。而偏寒性药生黄连、醋制黄连、胆汁黄连也能使生长速率常数减少，但使热量释放却略有增加，两者存在比较稳定的差异。由此，进一步证实了姜制能缓和生黄连的药性。

4 姜制黄连的质量标准研究分析

目前姜制黄连的质量标准尚未见报道。黄连的质量标准可以根据化学成分，从性状、含量的测定、显微鉴别、水分测定等方面进行控制。从定性和定量两个方面综合考虑，结合文献资料可知。在黄连及黄连的制剂中,定性鉴别主要包括来源鉴别、性状鉴别、显微鉴别、还有根据小檗碱的主要化学性质来进行化学反应及以小檗碱为对照的薄层色谱来鉴别等。定量分析主要有薄层扫描、高效液相色谱法、胶束色谱和高效毛细管电泳法等应用于黄连中生物碱的测定,紫外分光光度法对黄连中的总生物碱的测定,及小檗碱的定量分析。[24]随着科学技术的进一步发展,黄连的质量及控制技术也进一步的提高，秦海林等[25]在NMR波谱仪上测定了中药黄连的1HNMR指纹图谱,其结果显示黄连的1HNMR指纹图主要是原小檗碱型生物碱的贡献,可以作为鉴别植物中药的参照及其相对标准图谱,等等。并在此基础上制订黄连及其制剂的质量标准。[26]

尽管黄连有完整的质量评价标准，但药典上目前还没有姜黄连及黄连其他炮制品的饮片质量标准，可以参照黄连的质量标准进行控制评判。结合中药炮制理论和姜制黄连的最佳炮制工艺对姜制黄连饮片进行质量控制。为了使姜黄连更符合现代用药的要求，可采用高效液相色谱法测定小檗碱含量作为炮制工艺的考察指标，并结合指纹图谱，根据姜所含成分的专属性对姜制黄连炮制工艺进行研究，进而作为姜制黄连质量标准的一个主要参考因素。

5 结论与展望

现阶段对姜黄连的炮制工艺、化学成分、药理作用均有大量研究，对其质量标准目前研究并不多见。现有文献有提出用烘法代替传统的炒法，此法可行性有待进一步研究。在传统炮制工艺中，辅料可选用生姜或者干姜，但对干姜与鲜姜分别炮制所得炮制品两者之间的差别并无报道，本课题将对此方面做进一步研究。

结合现代化学成分、药理作用的研究可知，在胃肠功能方面，姜黄连较其他各炮制品的作用更为突出；在止呕作用上，传统理论上为姜制后黄连的止呕作用增强，现代研究文献报道也不多见，本课题将对此做进一步实验研究。此外，大量研究主要针对黄连中的有效成分生物碱，并常选取生物碱含量作为其质量优劣的指标，但对于炮制后化学成分的改变并无深入研究，此方面值得深入研究。

鉴于目前中药饮片规范化日趋完善，黄连的质量标准的日趋成熟，但黄连炮制品的质量标准仍是一大空缺，故仍需进行大量深入的研究。另外，姜黄连除对胃肠功能的影响报道较为全面外，在其它方面记载文献资料较少，应进一步开展相关研究。

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