Ⅱ型糖尿病与结直肠癌相关研究进展
2014-04-14
(桂林医学院附属医院胃肠外科 广西桂林 541001)
大量研究显示结直肠癌发病率呈上升趋势,虽然结直肠癌的治疗手段在不断的增加,但其病死率仍呈上升趋势。最近世界卫生组织报告的资料显示我国结直肠癌病死率2005 年比1991 年增加70.7%,年均增加4.71%,我国男女发病率分别为15.0 /10 万和9.7 /10 万,病死率分别为8.6 /10 万和5.4 /10万[1],所以关于结直肠癌的发生、发展及预后的研究成为热点。近年来, 大量研究显示Ⅱ型糖尿病患者中结直肠癌的发病率、复发率及死亡率明显升高。
1 Ⅱ型糖尿病与结直肠癌的发生
1.1 Ⅱ型糖尿病与结直肠癌的流行病学研究 研究表明Ⅱ型糖尿病患者的结直肠癌患病率明显增加。一项前瞻性调查发现糖尿病患者发生结直肠癌的危险性明显增加[2],Giovannucci[3]进行了大样本的长达13年的随访,结果发现男性糖尿病患者较无糖尿病患者的结直肠癌患病危险增加。Ren 等[4]收集了170 个国家和地区的结直肠癌合并有糖尿病的发病率、患病率数据,分析结果指出糖尿病患者患结直肠癌风险显著增加。Deng 等[5]运用Meta 分析研究了共3 659 341 例志愿者、8个病例对照、16个队列的临床资料,结果显示糖尿病患者比非糖尿病患者的结直肠癌发病危险性显著增加。
1.2 Ⅱ型糖尿病诱发结直肠癌的发病机制 王荣欣等[6]研究表明,Ⅱ型糖尿病是结直肠癌发生的独立危险因素。但也有许多研究表明Ⅱ型糖尿病存在诸多因素导致结直肠癌的发生发展。
Ⅱ型糖尿病患者患结直肠癌的风险大, 可能与糖尿病患者肠蠕动减慢、粪便胆汁酸浓度上升有关。糖尿病患者常合并神经病变,表现为神经轴突脱髓鞘样改变,轴索变性、萎缩,神经膜细胞增生,引起神经传导速度下降,肠道内容物排空时间延长,导致肠道细胞与肠道内容物致癌物质接触时间延长,如胆酸、醋酸铵等,增加了结直肠癌的患病危险[7]流行病学研究证实慢性炎症性疾病与癌症相关,炎症可在癌症发展的各个阶段通过多种机制发挥作用[8]。Ⅱ型糖尿病目前被认为是一种慢性低度炎症性疾病,且研究[9、10]表明糖尿病患者基础促炎细胞因子升高,但刺激后细胞因子生成受损,补体介导的吞噬作用受抑制,单核/巨噬细胞趋化吞噬功能下降。因此,糖尿病患者存在体液免疫和细胞免疫功能受损,容易发生感染。促炎细胞因子促发急性期反应物如CRP、PAI1等生成增加,升高的促炎细胞因子和急性时相蛋白在Ⅱ型糖尿病的早期阶段形成炎症网络,并随着糖尿病的进展继续升高[11]。
高血糖破坏维生素C 在细胞内的代谢,降低免疫系统有效性,从而引起恶性肿瘤的发生。临床前瞻性研究[12]显示血糖升高增加多种癌症风险。过多的葡萄糖通过形成、积累糖基化终产物(advanced glycation end products,AGEs)导致细胞损伤,AGEs进入细胞与细胞膜上的各自受体结合,激活巨噬细胞和中性粒细胞产生氧自由基[13],继而引发一系列以炎症为基础的退行性疾病和细胞突变,使癌变风险增加。
2 Ⅱ型糖尿病与结直肠癌的发展
有研究显示,高血糖患者可能存在丙酮酸激酶亚型,其在肿瘤细胞主要表现为二聚体形式,促进核酸、磷脂和氨基酸的合成,转换谷氨酰胺为天冬氨酸、丙酮酸和乳酸,促进肿瘤扩散[14]。肿瘤细胞在无氧酵解的过程中将葡萄糖转化为乳酸,过多的乳酸降低了基质的酸碱度,因此导致正常组织细胞的死亡和增加胶原酶活动,从而促进肿瘤细胞迁移[15]。高血糖引起线粒体功能障碍和促使活性氧(reactive oxygen species,ROS)生成增多,ROS可损伤DNA致基因突变而诱导癌症的发生,氧化癌细胞侵袭的关键分子如PKC和蛋白酪氨酸磷酸酶,调节有丝分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases,MAPKs)和p21激活激酶(p21 activated kinase,PAK)促使癌细胞转移,诱导自噬调控细胞内ROS水平使癌细胞适应有害环境[16]。
3 Ⅱ型糖尿病与结直肠癌的预后
口服二甲双胍可降低T2DM患者结直肠癌发病率及死亡率,改善患者预后[17]。糖尿病与结直肠癌患者的预后有密切关系,使患者术后并发症及死亡的发生率增加,IGF-1、IGF-2、VEGF 和TGF-β1 在糖尿病对结直肠癌患者的预后影响可能起到一定的作用[18]。
Ⅱ型糖尿病可增加社区人群中中老年男性的患癌风险,推荐癌症筛查作为糖尿病日常管理的一部分[19]。研究表明,糖尿病是结直肠癌的一个不良预后因素,在结直肠癌合并糖尿病患者中,糖尿病的预防和治疗,稳定病情,控制并发症可降低其死亡率[20]。生存分析显示,在结直肠癌患者中,合并糖尿病与非合并者,3年,5年总生存率两组间无显著差异。我国孔令亨、 万德森等[21]用Cox模型分析Ⅱ型糖尿病等因素与结直肠癌预后的关系显示:Ⅱ型糖尿病对结直肠癌根治术后的生存没有显著影响。 但5年总生存期内,结直肠癌合并糖尿病者的无病生存期显著降低(34.2%vs55.1%,P=0.025),糖尿病可增加结直肠癌患者的复发风险[22]。
4 Ⅱ型糖尿病和结直肠癌关系的研究前景
随着时代的发展,社会生活方式的改变,我国糖尿病,结直肠癌的发病率日益增加,探究Ⅱ型糖尿病和结直肠癌的发生发展关系显得意义重大,广义而言,对降低结直肠癌发病率,节约医疗成本,具有很好的经济和社会效益。狭义上讲,对今后如何预防结直肠癌提供了一个量化参考依据指标,总之,本研究具有广阔的前景。
参 考 文 献
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