生长分化因子15联合超敏C反应蛋白检测在急性冠脉综合征预后判断中的价值

于文敏，丁澍，刘培晶*

（1．江苏大学附属金坛医院心内科，江苏常州213200；2．江苏大学附属医院心内科，江苏镇江212001）

生长分化因子15联合超敏C反应蛋白检测在急性冠脉综合征预后判断中的价值

于文敏1，丁澍2，刘培晶2*

（1．江苏大学附属金坛医院心内科，江苏常州213200；2．江苏大学附属医院心内科，江苏镇江212001）

目的：评估联合检测血清生长分化因子15（growth differentiation factor15，GDF15）和超敏C反应蛋白（hypersensitivity C-reactive protein，hsCRP）在急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）患者预后判断中的价值。方法：242例住院患者根据最终诊断分为3组：ACS组135例，稳定性冠心病组50例（stable coronary heart disease，SCHD组），非冠心病对照组57例（对照组）。入院48 h内抽取血样，ELISA法检测血清GDF15浓度，放射免疫法检测血清hsCRP浓度，随访1年主要不良心脏事件（major adverse cardiac events，MACE）。结果：ACS组患者血清GDF15和hsCRP浓度均明显高于SCHD组和对照组（P均＜0．001）。ACS患者血清GDF15水平与hsCRP浓度呈正相关（r＝0．417），1年MACE发生率明显高于对照组（P＜0．001）和SCHD组（P＜0．05）。结论：ACS患者血清GDF15浓度明显升高，且与hsCRP浓度呈正相关，并有助于预测1年MACE发生及ACS的预后评估。

生长分化因子15；超敏C反应蛋白；急性冠脉综合征

生长分化因子15（growth differentiation factor 15，GDF15）是转化生长因子β超家族的一个成员，是重要的心血管保护因子。GDF15水平与多种心血管疾病的诊断、危险分层、预后判断等有密切的关系。C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）是一种常用的炎症因子，用超敏感放射免疫方法检测到的CRP称为超敏CRP（hsCRP），其水平与冠脉、脑动脉和周围动脉粥样硬化及其严重性明显相关，在全面判断心血管事件方面具有重要作用。我们联合检测了不同类型冠心病及非冠心病患者的血清GDF-15和hsCRP浓度，并随访1年主要不良心脏事件（major adverse cardiac events，MACE），以探讨这两类血清因子的检测在急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）预后评估中的价值。

1 对象与方法

1．1 对象及分组

收集2011年3月至2013年3月江苏大学附属金坛医院及江苏大学附属医院心内科住院患者242例，根据最终诊断分为3组：ACS组135例，稳定性冠心病组50例（stable coronary heart disease，SCHD组），非冠心病对照组57例（对照组）。病例排除标准：心衰；已知的或随访期诊断的肿瘤；严重的肝肾功能不全；存在感染因素；结缔组织病；其他严重疾患预期寿命不超过1年者。SCHD定义为稳定性心绞痛（stable angina pectoris，SAP）或无症状性心肌缺血，冠脉造影至少1支主要血管直径狭窄≥50%。ACS包括不稳定性心绞痛（UAP）、急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）。SAP、UAP、AMI诊断标准遵循中华医学会慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南（2007年）、不稳定性心绞痛和非ST段抬高心肌梗死诊断与治疗指南（2007年）、急性心肌梗死诊断和治疗指南（2010年）。非冠心病定义为冠脉造影3支主要血管直径狭窄＜50%。

1．2 血样采集及GDF15、CRP水平检测

患者入院48 h内，静卧位抽静脉血8mL。其中4 mL置于普通干燥试管凝固30 min后（或储存在4℃冰箱6 h以内）1 000 r／min离心15 min，取上清液储存在－20℃冰箱，避免反复冻融。血清GDF15浓度检测采用ELISA法，试剂购自上海明睿生物技术有限公司（R＆D Systems®）。另外4 mL置于抗凝干燥试管，采用放免法检测血清hsCRP浓度。

1．3 1年MACE随访

随访入组患者1年MACE，包括心绞痛、心肌梗死、死亡、心衰，分析其与GDF15水平的关系，提供1年预后信息。

1．4 统计学方法

2 结果

2．1 各组基线特征

各组患者年龄、高血压比例间的差异均无统计学意义。组间比较显示，ACS组男性比例、LDL水平、糖尿病比例、吸烟比例均明显高于对照组（P＜0．05），而ACS组与SCHD组间的差异无统计学意义，提示ACS患者危险因素较非冠心病者明显增加。

2．2 各组血清GDF15、hsCRP浓度及1年MACE发生率的比较

各组血清GDF15及hsCRP水平间的总体差异有统计学意义（均为P＜0．001）。多重比较发现，ACS组血清GDF15和hsCRP浓度明显高于SCHD组和对照组，差异均有统计学意义（P＜0．001）。SCHD组与对照组间两类因子含量无明显差异。ACS组血清GDF15与hsCRP浓度呈明显正相关（r＝0．417，P＜0．001）。随访1年ACS组MACE发生率明显高于对照组（P＜0．001）和SCHD组（P＜0．05），SCHD组与对照组间MACE差异无统计学意义。MACE发生率与血清GDF15浓度呈正相关（r＝0．204，P＝0．001），与血清hsCRP浓度亦呈正相关（r＝0．166，P＝0．01）。

3 讨论

GDF15是转化生长因子β超家族中的一员，心肌细胞在缺血和再灌注时则会表达和分泌该因子［1］，可能发挥着保护作用［2］。GDF15与心血管疾病关系的临床研究开展于近几年，Kempf等［3］使用免疫放射法测定了大致健康的老年人群GDF15水平，平均为762 ng／L，随后进一步的检测显示心衰、冠心病的不同亚型以及急性胸痛患者GDF15水平均有升高，且可能随疾病阶段的进展而呈现升高的趋势。国内顾宇英等［4］调查了上海地区205名汉族健康人群血清GDF15水平，发现60岁以上年龄组平均质量浓度为828．77 ng／L，且与hsCRP水平、血肌酐、尿素氮、三酰甘油以及葡萄糖浓度呈显著正相关。郑凌冰等［5］对ACS患者的血清GDF15水平进行分析，发现急性心肌梗死早期GDF15水平明显升高。邓明尧等［6］研究了不稳定性心绞痛患者血清GDF15水平，发现TIMI危险评分越高，GDF15水平越高。其他研究也提示急性心肌梗死患者外周血GDF15水平上调［7－8］。在本研究中，非冠心病组平均GDF15水平高于国外和国内相应报道，可能与入选的患者平均年龄较大且并非正常健康人有关。ACS组血清GDF15水平较稳定性冠心病组和对照组明显升高，推测在缺血和再灌注时心肌细胞表达和分泌GDF15明显增加。

为了探讨能否将GDF15作为一种新的心脏标志物来提供预后信息，国外近几年相继对此作了一些研究。Eggers等［9］在2008年对479例未经选择的急性胸痛患者的研究中证实GDF15改善了危险分层，并提供了独立于临床特征、心电图及心肌亚型肌钙蛋白以外的预后信息。PROVE IT-TIMI研究纳入了3 501例ACS患者，结果提示GDF15水平与复发的心脏事件有关，且相关性不依赖于临床特征、B型尿钠肽（BNP）或hsCRP［10］。PIVUS研究提示GDF15是中老年人心血管功能障碍和疾病的独立标志物［11］。Khan等［12］进行了一项前瞻性研究，纳入了1 142例急性心肌梗死后的患者以评估GDF15在长期预后评估中的价值，结果显示GDF15高水平的患者有较高的诸如死亡、心衰等心脏事件的发生率，提示GDF15是一个预测死亡的新的心脏标志物。以上研究均提示了升高的GDF15水平与增加的死亡和心肌梗死风险相关，且独立于心电图变化、肌钙蛋白水平或BNP水平。本研究中，ACS患者GDF15水平较稳定性冠心病及对照组明显升高，随访1年的MACE亦明显升高，提示在我国冠心病患者中GDF15可提供预后信息，有助于分辨高危患者以强化治疗方案。

炎症反应在ACS的发生发展过程中起重要作用。CRP是由肝脏合成的一种敏感的急性时相反应蛋白，是一种可反映机体急慢性炎症的蛋白指标。正常人血清中CRP浓度很低，在10 mg／L以下，平均为3．5 mg／L。研究表明［13］，CRP参与了动脉粥样硬化形成的病理和生理过程，即粥样斑块的形成、破裂、脱落、血栓形成及心肌损伤坏死。CRP的检测有助于了解病情、评断疗效，在全面判断心血管事件方面具有重要作用。GDF15亦被证明在炎症和细胞凋亡通路中发挥重要作用，在炎症和心血管疾病中表达上调，在不同病理条件下发挥促凋亡和抗凋亡、促血管再生和抗血管再生、促增殖、抗炎及抑制免疫等特性［14－15］。CRP及GDF15均为反映炎症活动的指标，研究两者在心血管疾病中的相互关系及对预后的影响具有重要的意义。本研究中，血清hsCRP与GDF15水平在ACS组均明显升高，两者呈正相关，提示在ACS发生发展过程中，GDF15有类似CRP的作用，推测GDF15亦可能参与了动脉粥样硬化斑块的形成、破裂、脱落、血栓形成及心肌损伤坏死过程。1年MACE发生率与GDF15和hsCRP亦呈正相关，提示同为心血管炎性因子，GDF15可如同CRP一样在判断心血管事件及预后方面发挥作用。

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R541．4

B

1671－7783（2014）05－0449－03

10．13312／j．issn．1671-7783．y140150

金坛市科技发展项目（TS2012052）

*：通讯作者，主任医师，E-mail：jdfylpj＠sina．com

2014－05－29 ［编辑］ 陈海林