心功能不全合并房颤的节律与心室率控制策略荟萃分析

沈冬丽，孔彪，张宝伟，郭俊芳，张国辉

（江苏大学附属人民医院心内科，江苏镇江212002）

心功能不全合并房颤的节律与心室率控制策略荟萃分析

沈冬丽，孔彪，张宝伟，郭俊芳，张国辉

（江苏大学附属人民医院心内科，江苏镇江212002）

目的：探讨心功能不全合并房颤心律及心室率控制治疗策略的选择。方法：检索PUBMED、EMBASE、Cochrane、谷歌学术、万方数据库和中国知网等数据库，收集与房颤合并心衰心室率与节律控制的随机对照试验（RCT），两位研究者独立检索和评价文献，应用Stata 11．0进行数据统计学处理。结果：8项RCT研究共包括2 170例患者纳入该荟萃分析。结果提示节律控制不能降低全因死亡率（RR：0．97，95%CI：0．85～1．10，P＝0．638），但能改善左室功能（WMD：8．72，95%CI：6．70～10．74，P＜0．001），提高生活质量（WMD：－12．95，95%CI：－21．09～－4．08，P＝0．002）。结论：节律控制可改善患者左室射血功能，提高生活质量，但不能改善预后。

心室率控制；节律控制；房颤；心衰；荟萃分析

房颤和心功能不全是临床工作中常见的心血管疾病，二者常合并存在，互为因果形成恶性循环。慢性心功能不全患者左房解剖结构和电生理重构是房颤发生和维持的核心环节。房颤患者常常因心室率控制不佳出现失代偿性心功能不全，有研究表明，心功能不全患者合并房颤的患病率在纽约心功能分级（NYHA）为Ⅱ级的患者中约为15%，而在NYHA为IV级时高达50%［1］。此外，长期心室率控制不佳可形成心动过速性心肌病。因此，心功能不全合并房颤的患者较仅有房颤或心功能不全的患者预后更差［2］。

目前针对房颤的治疗策略主要有两种：节律控制和心室率控制。前者包括复律和维持窦性心律（抗心律失常药物、电复律和射频消融）；后者包括β受体阻滞剂、非二氢吡啶类钙通道阻滞剂、洋地黄类、房室结消融。既往针对心功能不全合并房颤中节律控制或心室率控制临床预后的研究结果不一致［3－4］，此外亦有相关荟萃分析表明对于心功能不全合并房颤的患者以抗心律失常药物作为节律控制的一线治疗并不能降低全因死亡率［5］。然而近几年射频消融技术在心功能不全合并房颤患者中的临床应用研究表明，该技术可改善患者临床症状、左室功能，提高生活质量［6］。因此，我们采用荟萃分析的方法对在该类患者中应用节律控制和心室率控制策略的随机对照试验进行系统评价，其中节律控制策略包括抗心律失常药物、电复律和射频消融。

1 资料与方法

1．1 文献检索及筛选

系统检索PUBMED、EMBASE、Cochrane、谷歌学术、万方数据库、中国知网等数据库上发表于2014年2月14日前关于心功能不全合并房颤中节律控制与心室率控制的相关文献，检索词为“atrial fibrillation”、“heart failure”、“left ventricular dysfunction”、“rate control”、“rhythm control”、“radiofrequency ablation”、“catheter ablation”、“房颤”、“心衰”、“心功能不全”、“射频消融”、“节律控制”。纳入标准包括：①节律控制（包括射频消融）与心室率控制的临床随机对照试验；②纳入心功能不全［NYHA分级≥Ⅱ级和（或）左室射血分数（LVEF）＜50%］合并房颤的患者；③能获得全文英文文献。排除标准包括：①非随机对照试验；②数据重复；③发表的摘要等非全文数据；④无法提取数据；⑤Jadad评分≤2分。

1．2 数据提取

两位研究者根据纳入标准和排除标准通过标准的数据格式独立提取数据。当意见不一致时，通过协商并请教相关专家解决。所有纳入研究的文献提取的数据包括①一般资料：作者、题目、病例数及文献的质量评分；② 受试者特征：受试者的入选标准和排除标准、各组患者的基线特征、干预措施及随访时间、随访结束时节律控制组窦性心律的维持情况等；③研究结局指标：全因死亡率、LVEF、明尼苏达生活质量评分（the Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire，MLHFQ）。

1．3 文献质量评价

本研究采用Jadad评分量表（评分范围位于0～5分）对纳入文献进行非盲法质量评价。

1．4 统计学处理

使用Stata 11．0统计软件进行数据处理和分析。采用相对危险度（RR）及95%可信区间评估全因死亡率，加权均数差（WMD）评估LVEF和MLHFQ变化情况，并进行异质性检验。定义χ2检验P＜0．10及I2＞50%为存在明显异质性。I2＜50%则采用固定效应模型进行数据分析，否则采用随机效应模型进行分析，并通过亚组分析及敏感性分析探讨异质性来源。采用Begg′s及Egger′s检验检测发表偏倚，若P＜0．05则认为有统计学意义。

2 结果

2．1 受试者基本特征

通过检索PUBMED、EMBASE、Cochrane、谷歌学术、万方数据库、中国知网等数据库，最终有8项研究符合纳入标准［3－4，7－12］，共包括2 710例患者，其中节律控制组1 376例，对照组1 334例。纳入的8项研究中，6篇文献报道了全因死亡人数，而报道LVEF和MLHFQ变化程度的文献分别有4篇和5篇。纳入研究的基本特征见表1。所有纳入分析受试者的基本特征见表2，节律控制组与心室率控制组在年龄、性别、射血分数、左房内径等方面差异无统计学意义。

2．2 全因死亡率

符合纳入标准的8项研究中，共有6项研究［3，7－11］报道了全因死亡率，异质性检验 P＝0．637，I2＝0．0%，采用固定效应模型合并数据。荟萃分析结果显示包括射频消融术和抗心律失常在内的节律控制策略并不降低房颤合并心衰患者的全因死亡率（RR：0．97；95%CI：0．85～1．10，P＝0．638，图1），两种治疗策略组间比较差异无统计学意义。针对该荟萃分析结果进行亚组分析发现该研究不受是否纳入瓣膜性房颤、是否纳入既往有房室结消融史患者等因素影响（表3）。需要指出的是，以射频消融为主要策略的节律控制方案与抗心律失常药物保守治疗相比并未显示出在降低死亡率方面的优势。

2．3 左室射血分数

4项研究［4，10－12］采用经胸超声心动图测量LVEF，发现节律控制组患者LVEF在随访结束时均有不同程度提高，但在Jones教授等的研究中与心室率控制组相比LVEF值升高无统计学意义（P＝0．055）［10］。而本研究结果表明，节律控制可显著改善患者左室功能（WMD：8．72；95%CI：6．70～10．74，P＜0．001）。见图2。

2．4 明尼苏达生活质量评分

共有5项研究［3－4，10－12］报道随访前后受试者MLHFQ改善情况，共纳入282例患者，其中Mac-Donald等［4］的研究发现随访结束时两组患者MLH-FQ降低程度无统计学差异。而本研究中，荟萃分析结果显示节律控制可显著降低MLHFQ评分，差异有统计学意义，表明节律控制可显著提高心功能不全合并房颤患者生活质量（WMD：－12．95；95% CI：－21．09～－4．08，P＝0．002；图3）。

2．5 敏感性分析及发表偏倚评估

采用固定效应模型进行分析全因死亡率，合并RR为0．97（95%CI为0．85～1．10），与采用随机效应模型分析结论一致。依次舍去一项研究进行敏感性分析，按表1中顺序依次舍去一项研究后合并的RR值分别为0．99（95%CI为0．87～1．13），0．94（95%CI为0．81～1．09），0．97（95%CI为0．77～1．22），0．97（95%CI为0．85～1．10），0．97（95%CI为0．85～1．1），0．97（95%CI为0．85～1．10），0．97（95%CI为0．85～1．09），0．97（95%CI为0．86～1．11），表明该荟萃分析结果有较好的稳定性。

采用Stata 11．0软件对所有纳入的8项研究数据进行发表偏倚检测，绘制漏斗图显示图形基本对称，Begg′s检验P＝0．707，Egger′s检验P＝0．584，差异均无统计学意义，表明此次纳入荟萃分析的研究文献无潜在的发表偏倚。

3 讨论

房颤发作时，左房有效收缩功能丧失影响心室充盈，导致心输出量降低约20%，可加重心功能不全患者相关临床症状；而左室收缩功能障碍使左房压力升高，进一步导致左房扩大及交感神经系统激活，促使心房纤维化导致房颤发生；因此恢复和维持窦性心律对于改善患者心功能、提高生活质量有重要现实意义［13］。

然而现有的一些临床研究结果得出的结论并不一致。Jones等［10］（AF-CHF）、Freudenberger等［8］（AFFIRM）以及Hagens等［7］（RACE）几项大型的随机临床对照试验研究结果表明，左室收缩功能下降合并房颤的患者节律控制并不改善临床预后，而在一项针对房颤伴非缺血性心衰患者中的研究发现，节律控制可降低全因死亡率［14］。此外，Kong等［15］研究者开展的一项针对心衰合并房颤患者的回顾性研究发现两组的病死率无显著差异。相似地，在纳入使用射频消融技术控制房颤节律的相关随机对照研究后，荟萃分析结果发现节律控制组与心室率控制组全因死亡率仍无显著差异，但节律控制可显著改善患者LVEF，提高生活质量，这可能得益于更多的患者在随访结束时维持窦性心律。

节律控制不能改善临床预后可能与以下因素有关。首先，房颤的类型。既往有研究表明，患者从阵发性房颤进展为持续性房颤可能合并更多的心血管事件危险因素［16］。此外，相对于阵发性房颤患者，持续性房颤心肌细胞和基质改变导致心室病理性重构，患者恢复和维持窦性心律难度更大［17］。其次，随访结束时窦性心律的维持情况。在对AFFIRM研究中死亡的受试者进行死因分析发现，长期维持窦性心律可能降低心因性死亡［18］。此外，在MacDonald等［4］和Shelton等［3］的研究中，随访结束时发现NT-pro-BNP较治疗前降低程度有统计学意义，表明维持窦性心律可能改善心功能不全时被激活的RAAS系统。但在Hagens等［7］和Okçün等［14］的研究中发现，在随访结束时只有约40%的患者维持窦性心律。再次，抗心律失常药物的不良反应可能影响节律控制的获益。尽管胺碘酮有助于转复和维持伴有心衰的阵发性或持续性房颤患者的窦性心律，提高左室功能［19］，但有研究表明，胺碘酮可增加心衰患者死亡率［20－21］，因而可能部分抵消房颤伴心衰患者从节律控制中的获益。

射频消融是重建窦性心律的另一种重要方法，有研究发现在结构正常的房颤患者中，其有效性优于药物复律［22］，而且在心功能不全合并房颤患者中窦性心律的维持率达55%～88%，与治疗不伴心功能不全房颤的有效率相当［23］。本荟萃分析中共纳入4项以射频消融技术控制节律为主要治疗方案的研究，其中3项研究在随访结束时节律控制组约有81%～92%的患者维持窦性心律［10－12］，受试者MLHFQ、LVEF水平显著改善，然而MacDonald等［4］的研究中MLHFQ改善程度两组无统计学差异，这可能与其随访结束时节律控制组仅有50%的患者维持窦性心律、受试者年龄较大有关［4］。在本研究的亚组分析中发现，以射频消融作为一线节律控制治疗方案亦不能降低全因死亡率，但纳入分析的研究样本量小，且随访时间仅6个月，长期的治疗效果有待进一步观察。一项正在进行中的以评价射频消融与传统的标准治疗方案在左室心功能不全合并房颤患者中的应用为目的多中心随机对照试验（CASTLE-AF）或许可以提供更多相关信息［24］，该研究计划在全球多个国家进行，以全因死亡和心衰恶化住院的复合事件为主要研究终点，计划纳入420例患者，最少随访3年。

本研究存在一定局限性：纳入分析的研究以药物为节律控制的主要方法，射频消融试验的受试者例数少；受试者基础疾病的比例、心衰程度、用药种类及比例等基本资料不平衡，可能对治疗的有效性及终点事件存在一定影响。

总之，该荟萃分析结果显示节律控制可改善患者左室功能，提高生活质量，但不能改善临床预后。但随着射频消融技术的进一步发展以及术者熟练度的增加，该技术显示出在维持窦性心律、提高生活质量方面的独到优势，射频消融技术能否长期维持窦性心律、改善临床预后，需要更大规模的随机对照研究进行评估。

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Rhythm verse rate control of atrial fibrillation in patients w ith heart failure：An updated meta-analysis of random ized controlled trials

SHEN Dong-li，KONG Biao，ZHANG Bao-wei，GUO Jun-fang，ZHANGGuo-hui
（Department of Cardiology，the Affiliated People′s Hospital of Jiangsu University，Zhenjiang Jiangsu 212002，China）

Objective：To assess the strategy about rhythm or rate control in patientswith atrial fibrillation（AF）and heart failure（HF）．M ethods：We conducted a systematic search through PUBMED，EMBASE，the Cochrane Library，the Google Scholar database，Wanfang and CNKI for randomized controlled trials（RCT）about rhythm control verse rate control in patients with AF and HF．Quality assessment and data collection were performed by two independent reviewers．Statistical analyseswere conducted with Stata 11．0．Results：Eight RCT with 2 170 patientswere included in this analysis．Pool dates of all-causemortality showed no significant difference between rhythm control and rate control（RR：0．97；95%CI：0．85－1．10，P＝0．638）．However，rhythm control could improve LVEF（WMD：8．72；95%CI：6．70－10．74，P＜0．001）and life quality（WMD：－12．95；95%CI：－21．09－－4．08，P＝0．002）．Conclusion：The present analysis indicates that rhythm control was associated with the improvement of life quality and their LVEF，but could not reduce all-causemortality．

rate control；rhythm control；atrial fibrillation；heart failure；meta-analysis

R541．7

A

1671－7783（2014）05－0430－07

10．13312／j．issn．1671-7783．y140176

沈冬丽（1987—），女，硕士研究生；张国辉（通讯作者），博士，硕士生导师，E-mail：13338812776＠189．com

2014－06－24 ［编辑］何承志