影响rtPA静脉溶栓治疗脑梗死疗效的因素分析

邱彩霞 汤海燕 王庄

影响rtPA静脉溶栓治疗脑梗死疗效的因素分析

邱彩霞 汤海燕 王庄

目的 探讨影响重组组织型纤溶酶原激活剂（rtPA）静脉溶栓治疗急性脑梗死临床疗效的相关因素。方法26例接受rtPA静脉溶栓治疗的急性脑梗死患者，溶栓后24h复查头颅CT，观察有无颅内出血情况，并记录年龄、性别、低密度脂蛋白（LDL）水平等数据。溶栓后90d时以改良Rankin量表（mRS）评分作为评价疗效的指标，mRS评分≤2分的患者纳入预后良好组，mRS评分＞2分的纳入预后不良组，并对影响因素进行logistic回归分析。结果26例患者中3例（11．5%）示溶栓后出血转化，均为非症状性颅内出血。预后良好组患者11例（42．3%），预后不良组15例（57．7%），经logistic回归分析显示，LDL水平为预后不良的独立危险因素。结论LDL水平越高的急性脑梗死患者rtPA静脉溶栓的效果越差。

静脉溶栓 脑梗死 重组组织型纤溶酶原激活剂 预后

急性脑梗死近年来发病率逐年升高，具有高致残率和致死率的特点。在时间窗内行重组组织型纤溶酶原激活剂（rtPA）溶栓治疗是目前唯一被证实可减少急性脑梗死患者致残率的治疗方法，但年龄、神经功能缺损的严重程度等许多因素均可影响溶栓疗效，所以并非所有具有溶栓适应证的患者均能从溶栓治疗中获益。此外，由于受到适应证及溶栓时间窗的限制，行溶栓治疗的患者比例较低。我国的急性脑梗死患者中仅1.6%接受了rtPA溶栓治疗，而这一比例在欧美国家可达到8.0%～10.0%[1]。溶栓治疗不能在临床上广泛开展的原因一定程度上是医生对患者溶栓后获益缺乏正确评估。因为和其他所有药物一样，rtPA也存在不良反应，其中最严重的是症状性颅内出血（sICH），严重的甚至可造成患者死亡。本文旨在评估影响溶栓治疗患者预后的相关因素，以期为临床进一步开展rtPA静脉溶栓治疗提供依据。

1 对象和方法

1.1 对象 收集2012-05—2013-05在我院神经内科住院接受rtPA静脉溶栓治疗的急性脑梗死患者，纳入标准：（1）年龄18～80岁；（2）发病时间＜4.5h；（3）根据临床表现及头颅CT检查诊断为急性脑梗死；（4）无其他溶栓治疗禁忌证；（5）基本信息、实验室数据、影像学资料完整；（6）患者或家属知情同意。排除标准：（1）既往或近期出血病史：既往有颅内出血病史，包括可疑蛛网膜下腔出血，近3个月内有颅脑创伤史，近3周内有胃肠或泌尿系统出血，近2周内进行过大的外科手术，近1周内有不可压迫部位的动脉穿刺；（2）近3个月内有脑梗死或心肌梗死病史，但陈旧性的小腔隙性梗死未遗留神经功能体征者除外；（3）严重心、肾、肝功能不全或严重糖尿病患者；（4）体格检查发现有活动性出血或创伤（如骨折）的证据；（5）已口服抗凝药，且INR＞1.5，48h内接受过肝素治疗（凝血活酶时间超出正常值范围）；（6）血小板计数＜100×109/L；（7）血糖或血压异常：血糖＜2.7mmol/L，收缩压（SBP）＞180mmHg或舒张压（DBP）＞110mmHg；（8）妊娠；（9）患者不合作。2012-05—2013-05我院神经内科共收治32例溶栓患者，符合纳入标准的共26例，其中男20例，女6例；年龄46～80岁，平均（66.4±9.5）岁。

1.2 方法 静脉溶栓治疗均选用德国勃林格-英格翰公司生产的rtPA，规格为50mg/支或20mg/支，患者使用剂量按0.9mg/kg计算，总量不超过90mg，其中10%静脉推注，余下90%静脉微泵注射持续1h以上。

1.3 观察指标 包括年龄、性别、既往史（如高血压、糖尿病、冠心病、脑梗死、心房颤动等病史）、入院时美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）基础评分、入院时血糖、发病至溶栓时间、SBP、DBP、糖化血红蛋白（HbA1c）、LDL水平以及溶栓后90d的改良Rankin量表（mRS）评分。

1.4 疗效及出血转化评定 以溶栓后90d时mRS评分作为疗效指标，mRS评分≤2分为预后良好，mRS评分＞2分为预后不良。溶栓后24h复查头颅CT，观察出血转化情况。头颅CT显示继发性颅内出血，同时伴有临床症状恶化，NIHSS评分增加≥4分者，定义为sICH。

1.5 统计学处理 采用SPSS 17.0统计软件。计量资料以表示，组间比较采用t检验。计数资料组间比较采用χ2检验。采用logistic回归法，以mRS作因变量，以影响预后的因素作自变量，将所有变量作单因素分析。将单因素分析中P＜0.05者设为自变量，mRS作为因变量，进行逐步logistic回归。

2 结果

溶栓前患者NIHSS评分均值为（13.5±6.5）分，发病至给药的平均时间（2.4±0.6）h。溶栓后90d mRS评分≤2分的患者11例（42.3%），归为预后良好组；mRS评分＞2分者15例（57.7%），归为预后不良组。出血转化3例（11.5%），均为非sICH。死亡患者2例（7.7%），均在发病后2周内继发肺部感染死亡。单因素分析提示性别、LDL水平2个因素为影响患者预后的因素（均P＜0.05），见表1。logistic回归分析发现，性别因素影响无统计学意义（P=0.458）。LDL水平越高，预后不良的风险越大

表1 溶栓后90d患者预后的单因素分析

3 讨论

rtPA静脉溶栓是目前治疗急性脑梗死的重要手段之一。但是仅部分在溶栓时间窗内接受rtPA静脉溶栓治疗的患者能实现血管再通，其中约50.0%的患者能有较好的预后（生活能够自理，mRS评分≤2分）[2]。多项研究[3-5]发现，包括年龄、入院时基础血糖、发病至用药耗时及基础NIHSS评分等因素均可影响患者预后，但现今对此尚无定论。本研究中，单因素分析显示性别、LDL水平与患者溶栓后90d预后有关，但经logistic回归分析后显示，性别无统计学差异，而LDL水平越高患者预后不良的风险越大。此外，在本研究中有3例（11.5%）患者出现了出血转化，但均表现为病灶内及周围片状出血，未出现大的血肿，该比例低于目前国内相关研究的报道[6-7]，考虑与本研究中患者年龄相对较轻及严格控制溶栓时间窗有关。另外，26例溶栓患者中的2例在溶栓后2周内因肺部感染死亡。这2例患者均为大面积脑梗死，溶栓后神经功能虽有所改善，但由于神经系统功能缺失明显，长期卧床，最终并发肺部感染死亡。

有关性别对溶栓疗效的影响尚无定论。有研究认为男性患者不管溶栓与否，其预后均优于女性患者[8]，其结果显示男性患者溶栓后3个月获得良好功能预后的比例大约是女性的3倍。但近期也有研究发现[9-10]，性别因素并不影响患者溶栓后3个月的功能预后。本研究中，单因素分析显示两组的性别构成有统计学差异，但logistic回归分析则提示性别的影响无统计学差异。因此，关于性别对溶栓疗效的影响仍需进一步研究。

众所周知，LDL是致动脉粥样硬化发生、发展的重要因素之一。LDL能够影响内皮细胞、白细胞、血小板功能，促进血栓形成[11]。但目前LDL水平与rtPA静脉溶栓后患者预后之间的因果关系尚未得到证实，国内也尚无相关研究。本研究结果显示LDL水平越高的急性脑梗死患者rtPA静脉溶栓后90d功能预后越差。笔者认为，LDL可能通过以下机制影响溶栓效果：LDL被氧化后形成氧化型LDL（ox-LDL），后者能引起NO释放减少[12]，从而引起血管收缩，减少梗死区域血供；另一方面ox-LDL诱导血小板聚集、黏附，释放5-羟色胺等[12]，进一步引起血管的收缩和血栓形成，从而削弱溶栓治疗的效果。他汀类药物作为一种降脂类药物已被广泛应用于心脑血管疾病的治疗和预防中，但关于rtPA静脉溶栓患者是否需要中断他汀类药物治疗却一度成为争论的焦点。最近研究发现，他汀类药物能通过抑制ox-LDL诱导的组织因子的表达从而发挥抗血栓的作用，既往有他汀类药物服用史的脑梗死患者，静脉溶栓后3个月的功能预后优于无服药史的患者[13]。结合本研究结果，笔者认为LDL水平能够协助评价溶栓的效果。进一步推测，对于接受静脉溶栓的急性脑梗死患者非但不应中断他汀类药物治疗，反而应该更加强化他汀类药物治疗。在本研究中，患者依据LDL水平的高低，均在发病初期就已接受不同剂量的他汀类药物治疗。

有研究显示年龄越大的患者溶栓效果越差[3]，发生sICH的风险越大[14]，尤其是年龄＞80岁的患者，这些患者大都存在较多的基础疾病，长期卧床，神经系统功能缺失严重，极易发生深静脉血栓、肺部感染等并发症。虽然也有研究认为，在＜4.5h的溶栓时间窗内，年龄＞80岁的患者也能获益[6]。但这项研究同时也提示高龄患者大面积脑梗死的比例显著增加，虽然得到及时溶栓，但病死率仍显著高于年轻患者。此外，美国心脏协会和美国卒中协会（AHA/ASA）急性缺血性卒中的早期治疗指南也建议[15]，年龄＞80岁的患者溶栓需要更加严格的时间窗。因此，本研究中未纳入年龄＞80岁的患者，对于这些患者的溶栓情况有待更深入的临床研究。

除上述讨论的几个因素外，国内外很多研究均提示[9，16-17]，发病至用药耗时越长、基础血糖越高的脑梗死患者一般溶栓后预后越差。本研究样本量较少，且合并糖尿病患者少，因此未能得到一致结果。此外，虽然有研究报道MRI在选择溶栓患者方面优于CT[18]，但头颅MRI检查的耗时将推迟用药时间，故并不一定能够增加患者获益。基于此种考虑，本研究中仍通过头颅CT结果选择溶栓患者。

综上所述，LDL是影响急性脑梗死患者rtPA静脉溶栓效果的重要因素，可帮助临床医生判断患者预后。他汀类药物治疗很有可能具有通过影响LDL水平起到协助rtPA再通血管的作用。当然，本研究也存在一定局限性，样本量偏小且不是前瞻性的双盲试验，可能存在统计学效能不足，同时缺乏其他影像学资料支持。因此，需要进行更大样本的前瞻性研究来探讨影响急性脑梗死患者溶栓预后的因素，从而提高临床上溶栓治疗的安全性和有效性。

[1]Wang Y,Liao X,Zhao X,et al．China National Stroke Registry Investigators．Using recombinant tissue plasminogen activator to treat acute ischemic stroke in China:analysis of the results from the Chinese National Stroke Registry(CNSR)[J]．Stroke,2011,42 (6):1658-1664．

[2]Rha J H,Saver J L．The impact of recanalization on ischemic stroke outcome:a Meta-analysis[J]．Stroke,2007,38(3):967-973．

[3]Bruno A,Switzer J A．Predicting outcome of IV thrombolysis-treated ischemic stroke patients:the DRAGON score[J]．Neurology, 2012,79(5):486-487．

[4]Kent D M,Selker H P,Ruthazer R,et al．The stroke-thrombolytic predictive instrument:a predictive instrument for intravenous thrombolysis in acute ischemic stroke[J]．Stroke,2006,37(12): 2957-2962．

[5]Kent D M,Selker H P,Ruthazer R,et al．Can multivariable risk-benefit profiling be used to select treatment-favorable patients for thrombolysis in stroke in the 3-to 6-hour time window[J]？Stroke, 2006,37(12):2963-2969．

[6]郑天衡,郝俊杰,高建,等．高龄脑梗死患者重组组织型纤溶酶原激活剂静脉溶栓的有效性和安全性[J]．中华老年心脑血管病杂志,2012,14 (11):1182-1185．

[7] 朱仁洋,楼敏,徐敏,等．穿支动脉区孤立性梗死静脉溶栓治疗研究[J]．中华急诊医学杂志,2012,21(2):193-197．

[8]Elkind M S,Prabhakaran S,Pittman J,et al．Sex as a predictor of outcomes in patients treated with thrombolysis for acute stroke[J]．Neurology,2007,68(11):842-848．

[9]宋叶平,李焰生．影响阿替普酶静脉溶栓早期疗效的因素分析[J]．中华内科杂志,2012,51(10):781-783．

[10]Lorenzano S,Ahmed N,Falcou A,et al．Does sex influence the response to intravenous thrombolysis in ischemic stroke？:answers from safe implementation of treatments in Stroke-International Stroke Thrombolysis Register[J]．Stroke,2013,44(12): 3401-3406．

[11]许贻白,王贤军,诸金水,等．氧化低密度脂蛋白和一氧化氮的相互作用及其在缺血性脑卒中发病的作用[J]．中华神经科杂志,1999,32(1): 40-42．[12]Siegel-Axel D,Daub K,Seizer P,et al．Platelet lipoprotein interplay:trigger of foam cell formation and driver of atherosclerosis [J]．Cardiovasc Res,2008,78(1):8-17．

[13]Scheitz J F,Seiffge D J,Tütüncü S,et al．Dose-related effects of statins on symptomatic intracerebral hemorrhage and outcome after thrombolysis for ischemic stroke[J]．Stroke,2014,45 (2):509-514．

[14]Menon B K,Saver J L,Prabhakaran S,et al．Risk score for intracranial hemorrhage in patients with acute ischemic stroke treated with intravenous tissue-type plasminogen activator[J]．Stroke,2012,43(9):2293-2299．

[15]Jauch E C,Saver J L,Adams H P Jr,et al．Guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke:a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/AmericanStrokeAssociation[J]．Stroke,2013,44(3):870-947．

[16]Desilles J P,Meseguer E,Labreuche J,et al．Diabetes mellitus, admission glucose,and outcomes after stroke thrombolysis:a registry and systematic review[J]．Stroke,2013,44(7):1915-1923．

[17]Suh S W,Shin B S,Ma H,et al．Glucose and NADPH oxidase drive neuronal superoxide formation in stroke[J]．Ann Neurol,2008,64 (6):654-663．

Risk factors influencing efficiency of intravenous thrombolysis with rtPA in cerebral infracts

ObjectiveTo investigate the factors influencing the efficiency of intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator(rtPA)in acute cerebral infract．MethodsTwenty six patients with acute cerebral infract were treated by intravenous thrombolysis with rtPA,the intracranial hemorrhage was observed by brain CT 24 h after thrombolysis therapy．Clinical data including age,gender,and the level of low density lipoprotein(LDL)was recorded．The modified Rankin scale(mRS) score at d 90 was used to measure the outcome:patients with mRS score 0～2 were classified as favorable outcome,those with mRS score＞2 as adverse outcome．The influencing factors related to outcome were assessed by logistic regression analysis．ResultsIntracranial hemorrhage occurred in 3 cases(11．5%),all of which were not symptomatic．Eleven patients(42．3%)had favorable outcome,while other 15(57．7%)had adverse outcome．The results of logistic regression analysis showed that high level of LDL was an independent predictor of adverse outcome．ConclusionThe acute cerebral infract patients with high level of LDL are more likely to have adverse outcome after intravenous thrombolysis with rtPA．

Intravenous thrombolysis Cerebral infractRecombinant tissue plasminogen activatorPrognosis

2014-04-14）

（本文编辑：胥昀）

313000 湖州市中心医院神经内科