母牛分支杆菌联合化疗药物治疗矽肺结核疗效观察

王淑娟 韩静茵 胡祖应

●药物与临床

母牛分支杆菌联合化疗药物治疗矽肺结核疗效观察

王淑娟 韩静茵 胡祖应

矽肺是以肺部广泛结节性纤维化为主的全身性疾病，其正常结构的破坏导致呼吸道防御功能进行性减退，为结核菌的生长提供了有利条件[1]。因此，肺结核是矽肺患者最常见的并发症(简称矽肺结核)，两者相互影响，加速疾病的进展及恶化，是导致矽肺患者死亡的重要原因之一。矽肺结核发病率高，患者免疫力低下，治疗效果较单纯肺结核差[2-3]。近年来，采用免疫增强剂或菌苗提高矽肺结核治疗效果的研究逐渐受到关注。大量研究发现，母牛分支杆菌（微卡）具有预防及治疗结核病的作用，能显著增强细胞免疫功能，同时又是一种良好的双向免疫调节剂，可以起到辅助治疗作用[4]。但其是否对矽肺结核有辅助治疗作用仍未十分清楚。近年来，我院对收治的矽肺结核病患者应用微卡菌苗进行治疗，现将疗效分析报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料 选取2008—2012年我院收治的男性矽肺结核初治患者48例，均无其他心、肾等严重并发症，近3个月内未使用过免疫制剂。其中痰菌阳性（包括痰培养阳性及气管镜取痰阳性）患者24例，阴性患者24例。采用随机配对方法，将患者分为治疗组与对照组。治疗组25例，年龄48～81（61.5±9.2）岁；其中痰菌阳性13例，阴性12例。对照组23例，年龄45～80（60.2± 8.9）岁；其中痰菌阳性11例，痰菌阴性12例。两组患者年龄及痰菌的差异均无统计学意义（P＜0.05）。

1.2 诊断标准 矽肺诊断标准：参照中华人民共和国职业卫生标准中的GBZ 70-2002《尘肺病诊断标准》和GBZ 70-2009《尘肺病诊断标准》；肺结核诊断标准参照中华医学会结核病分会2001年制定的肺结核诊断治疗指南。

1.3 治疗方法 两组患者均采用标准初治抗结核治疗方案，对照组仅采用标准化疗方案：3HRZE/6HR。治疗组在标准化疗方案的基础上加用微卡（安徽龙科马生物制药有限责任公司）22.50μg深部肌肉注射，每2周1次，疗程6个月。注射微卡后至少观察30min，记录有无过敏反应，3d后观察局部有无红肿、硬结等情况。

1.4 疗效观察 症状与体征：治疗前及治疗开始后每个月均监测咳嗽咳痰、呼吸困难、咯血及体温等临床表现的变化。痰菌检查：治疗前及治疗开始后每个月均行痰涂片及痰培养检测。胸部影像学评定：分别于治疗前及治疗后3、6个月行胸部CT检查，治疗后1、2、4个月行X线胸片检查，观察影像学吸收情况。明显吸收：病灶吸收≥90%；中度吸收：病灶吸收50%～90%；轻度改善：病灶吸收10%～50%；无改变：病灶吸收≤10%。T淋巴细胞测定：分别于治疗前及治疗后6个月行CD3+、CD4+T淋巴细胞测定。应用直接免疫荧光标记全血溶血法标记荧光抗体，流式细胞术检测淋巴细胞免疫表型，分析淋巴细胞表面CD3+、CD4+的表达百分率。

1.5 统计学处理 应用SPSS13.0统计软件，计量资料以表示，组间比较采用t检验，计数资料的比较采用检验及Fisher精确概率法。

2 结果

治疗完成情况：48例完成治疗，4例未完成治疗。其中治疗组和对照组各1例因出现局部硬结，中途退出；各1例不能耐受抗结核药物，自行停药后退出观察。

2.1两组患者临床表现变化的比较 见表1。

表1 两组患者临床表现变化的比较（例）

由表1可见，治疗后两组患者临床症状均有所改善。治疗组治疗1个月后患者咳嗽咳痰较对照组明显改善（P＜0.05）；治疗3个月后，呼吸困难和低热等症状也较对照组有明显缓解（P＜0.05）；治疗6个月后，治疗组咯血情况较对照组明显减少（P＜0.05）。

2.2 两组患者痰菌转阴率的比较 治疗组治疗1、3、6个月后，痰菌阴转率分别为30.8%、92.3%、100%，高于对照组的18.2%、45.5%、90.9%，其中治疗后3个月的差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.3 两组患者治疗后影像学检查情况的比较 见表2。

表2 两组患者治疗后影像学检查情况的比较（例）

由表2可见，治疗3个月后，治疗组患者病灶明显吸收者较对照组多，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗6个月后，治疗组吸收总有效率较对照组明显升高，差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.4 两组患者治疗前后CD3+、CD4+T淋巴细胞检测情况的比较 见表3。

表3 两组患者治疗前后CD3+、CD4+T淋巴细胞检测情况的比较

由表3可见，两组患者治疗前CD3+、CD4+T淋巴细胞的差异均无统计学意义（均P＞0.05），治疗6个月后治疗组CD3+、CD4+T淋巴细胞表达水平均显著高于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.01）。

3 讨论

矽肺患者由于气道内长期的慢性炎症，导致气管、支气管纤毛破坏，分泌物堆积，并发结核感染概率增高。既往研究报道，矽肺并发结核的发生率与分期呈正相关，Ⅲ期矽肺甚至可达半数以上[5]。矽肺结核由于广泛纤维化致使肺小血管狭窄及闭塞，导致药物不易渗入结核病灶，使得治疗时间长，耐药菌产生，药物治疗效果差，病死率升高[6]。同时，由于矽肺结核的巨噬细胞活力减低，导致化疗与免疫的协同作用削弱，致使患者免疫功能受损。大量研究表明，常规抗结核治疗并不能纠正机体的免疫状态，因此免疫调节治疗可能是重要的辅助治疗手段[7]。

近年来，有文献报道母牛分支杆菌可调节机体的免疫状态，对巨噬细胞有激活作用，能提高巨噬细胞吞噬率和吞噬指数。母牛分支杆菌是Boenieke在1964年从母牛乳腺中分离出的无毒非结核分支杆菌，富含Ⅰ型抗原，可介导保护性免疫，是一种良好的双向免疫调节剂[8]。WHO曾提出化疗和免疫疗法相结合治疗结核病，母牛分支杆菌是此计划中推荐的唯一免疫治疗剂。其既可增强机体抗结核感染免疫力，还可抑制、阻断结核分支杆菌感染引起的变态反应，从而减轻组织的破坏性病理改变[9]。国内亦有相关研究得到类似结论[10]。

本研究结果显示，经过3个月化疗联合免疫治疗后，患者的咳嗽咳痰、呼吸困难、低热等临床症状明显改善，较单纯抗结核治疗组改善时间缩短。同时，3个月后治疗组累计痰菌转阴率明显较对照组高，6个月后治疗组患者痰菌完全转阴，而治疗组尚有1例未转阴。影像学吸收方面，治疗组吸收速度较对照组快，治疗6个月后治疗组大部分患者吸收情况较好，对照组总体吸收率较治疗组差。通过对CD3+、CD4+T淋巴细胞检测显示，联合治疗6个月后，淋巴细胞功能较治疗前明显恢复，基本达到正常免疫状态，而对照组较治疗前有所好转，但仍处在免疫降低的状态。

综上所述，母牛分支杆菌在矽肺结核的治疗中，可促进淋巴细胞增殖，改善细胞免疫功能，发挥较好的免疫调节作用，增强多种化疗药物协同作用，取得良好的药物杀菌效果。母牛分支杆菌联合联合药物化疗，可以明显缩短咳嗽、低热等症状改善时间、增加痰菌转阴率，影像学吸收效果好，加快了病情的好转及病灶的吸收，纠正了患者免疫力低下的状态，促进疾病的恢复，是矽肺结核患者治疗中一种有前景的辅助方法。

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[5]李儒枝,胡芳．矽肺结核与单纯性肺结核的比较研究 [J]．临床研究, 2011,24(9):4278-4279．

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[10]董明清．母牛分支杆菌佐治耐多药肺结核的效果观察[J]．浙江预防医学,2011,23(2):26．

2013-07-05）

（本文编辑：欧阳卿）

310003 杭州市红十字会医院职业病科