特发性肺纤维化合并肺癌8例临床分析

沈凌 夏俊波 祁明浩 王利民

特发性肺纤维化合并肺癌8例临床分析

沈凌 夏俊波 祁明浩 王利民

吸烟不仅是肺癌（LC）的危险因素，还与特发性肺纤维化（IPF）的发病和预后相关。IPF患者合并LC的发生率明显高于普通吸烟人群。笔者现对我院近年来收治的8例有完整资料的IPF合并LC患者的临床资料作一回顾性分析，旨在提高临床对此病的认识，报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 2007—2013年我院共收治8例男性IPF合并LC患者，年龄64～84岁，平均72.75岁。IPF诊断标准参考2011年美国胸科协会的诊断标准[1]。除外已知病因的间质性肺病：结缔组织病，药物和外源性过敏性肺炎、结节病、尘肺、肺朗格汉组织细胞增多症等。由有经验的放射科医生和2位呼吸科医生共同评价高分辨率CT资料，并参照相关标准[2]对肺纤维化的病变范围进行评分：0分：无，1分：1%～25%，2分：26%～50%，3分：51%～75%，4分：76%～100%。根据支气管镜和CT检查结果将LC分为中央型和周围型，肺段及肺段以上支气管腔内可见癌性浸润者归为中央型，肺段以下病变归为周围型。根据纵隔窗CT检查所示淋巴结数目＞2枚、最大直径＞1cm判断为纵隔淋巴结肿大。

1.2 临床表现 表现为咳嗽8例，呼吸困难6例，发热2例，杵状指5例，从出现咳嗽到确诊时间为1～30年，从出现呼吸困难到确诊时间为2个月～10年。血清肿瘤指标中癌胚抗原均增高（5.56～21.21μg/L，平均11.66μg/ L）。病理类型：鳞癌6例，腺癌2例。8例患者具体临床特点见表1。

1.3 影像学表现 主要表现为两下肺外周为主的网格影，蜂窝肺仅1例，评分2分者4例，1分者2例，4分者1例。LC部位以下叶多见，其中中央型5例，周围型3例；病灶数量：6例单发，2例多发；出现纵隔淋巴结肿大者5例。从形态上看，中央型LC表现为肿块，均伴有纵隔及肺门淋巴结肿大；周围型表现为结节，边界清楚。8例患者具体影像学特点见表2；图1-4。

表1 8例患者具体临床特点

1.4 支气管镜下表现 6例完成支气管镜检查，其中5例中央型LC，均表现为气管或者支气管壁的浸润、增厚，均无新生物突出管腔；1例患者（例4）进行了肺泡灌洗检查；其他2例通过CT引导下经皮肺穿刺术获取病理标本确诊。

1.5 治疗及预后 仅2例患者在明确诊断后进行积极治疗：例1进行了胸腔镜下的右上肺切除术，例5进行了紫杉醇联合卡铂的化疗；其余6例均放弃治疗。例4患者在进行了肺泡灌洗后当天出现急性心肌梗死，并于术后第3天死亡；其余患者（除例7外）分别在诊断明确后的9～20个月死亡；例7已确诊2个月，目前仍有随访中。

2 讨论

目前LC的发病率逐年增高，而IPF是特发性间质性肺炎最常见的一类疾病，这两者的易感人群高度重叠，均以男性吸烟人群为主。2000年，英国的一项对队研究比较了890例IPF患者与5 884例对照者，发现前者的LC发生率4.4%，而后者为0.9%，差异有统计学意义（P＜0.01)，校正后的危险比达7.31[3]。韩国的一项回顾性分析发现，IPF患者中发生LC的比例高达22%[4]。这些都表明IPF合并LC并不少见，应引起临床上的广泛重视。

本组IPF合并LC患者均为男性吸烟者，75%的病理类型为鳞癌，高于文献报道（40%～50%），也明显高于其他LC人群（P＜0.01）[5-6]。其临床症状以咳嗽和呼吸困难为主，杵状指的发生率为67%，与IPF人群相仿。英国一项对588例IPF患者11年的随访研究显示，其中合并LC的患者与其他IPF患者相比，男性所占比例更高（87%、63.6%），死亡时间提早（68.4岁、72.2岁），出现杵状指的机会更高（67.4%、49.7%）[7]。

表2 8例患者具体影像学特点

图1 病例2肺部CT示两肺下叶基底段外带网格影，左下叶后基底段见一肿块

Sakai[8]对47例IPF合并LC者的57例病理标本及高分辨CT片进行分析，发现其中82%的肿块位于周边，50份呈圆形或具有锐利边缘的分叶状，仅有7例（6例鳞癌，1例小细胞癌）侵及周边的蜂窝肺组织而使边界不清，有13份CT可见瘤内透光区。本组患者LC以下叶为主，与文献报道相似；中央型LC5例，3例外周型均在蜂窝肺部位，形态圆形、边界清楚，这与文献报道的大多数IPF相关LC多位于外周有所不同，可能与本组例数较少有关。此外，IPF合并LC还存在多发灶的特点。本组患者中有2例为多发病灶，较Mizushim等[9]报道的结果稍高，而未合并IPF的LC患者只有5%存在多发LC。

本组8例患者在就诊时同时发现IPF与LC，部分患者在其他医院长期作为“慢性支气管炎”治疗，由于缺乏资料因此无法判断IPF是否早于LC的发生。但有文献提示，对于IPF患者需要在病程发展过程中警惕LC的发生。Fujimoto等[10]报道了43例IPF患者中有16例（37%）在随访1～10年（平均4年）间发现LC的。因此对于IPF患者要动态观察影像学和肿瘤标记物的变化，及早地发现并诊断LC。目前，临床上尚缺乏肿瘤标记物在IPF合并LC中的系统研究，有部分文献报道IPF患者中LC的肿瘤标记物包括癌胚抗原（CEA）[11]、细胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）[12]和糖蛋白CA19-9[13]可以增高。但本组8例患者的CEA均高于正常值，提示对于IPF患者应动态观察CEA的变化，将有助于早期发现IPF合并LC。

对于IPF合并LC的治疗，仍主要根据LC的分期进行。由于IPF患者肺功能状况相对较差以及所合并的LC处于进展期，因此手术的概率较非IPF合并LC的患者要小。本组仅1例患者进行手术，另外2例周围型LC患者均因考虑肺功能下降而取消手术。Usui等[14]报道，LC患者中合并有肺纤维化能进行手术的约35.3%，而无肺纤维化表现的则为57.3%。IPF合并LC患者术后急性肺损伤（IPF急性加重，简称AEIPF）的发生率（0%～25%）高于非IPF合并LC患者，而一旦发生AEIPF，病死率更是高达33.3～100%[5，15]。采用胸腔镜下辅助手术后AEIPF的发生率虽与直接开胸术无明显差异，但概率仍较少，推荐对IPF合并LC可予采用。

本组患者仅1例进行了化疗，但疗效并不理想，可能与其分期和肺纤维化程度严重有关，其余患者拒绝化疗和放疗。文献报道，与对照组比较，采用化疗药物和靶向药物治疗IPF合并LC，急性肺损伤的发生风险也要增加，发生率可达8.7%～11.5%[16-17]。有文献报道，28例IPF合并LC患者接受化疗，发生急性肺损伤8例（28%），死亡4例（14%）[18]。对合并IPF合并LC患者进行化疗时，不适合使用吉西他滨、阿霉素以及CPT-11，而紫杉醇[19]、长春新碱和铂类均可以谨慎使用。目前，表皮生长因子受体酪氨酸酶抑制剂在LC晚期治疗中的应用逐渐广泛，吉非替尼是其中代表药物，该药可能会导致急性间质性肺炎的发生，特别是已有肺纤维化的LC患者。日本的一项研究发现，既往有间质性肺炎病史的LC患者在使用吉非替尼时，发生急性间质性肺炎的比例高达13.9%，总体生存期仅103d，明显少于对照组[20]。吉非替尼在表皮生长因子受体突变的LC患者疗效较好，但是影像学有肺纤维化改变的患者EGFR突变概率较小，因此不建议给予IPF合并LC患者吉非替尼治疗。

Saito等[21]统计了350例Ⅰa期非小细胞肺癌手术切除患者，其中28例合并IPF，5年生存率为54.2%，而对照组则达到88.3%，差异有统计学意义（P＜0.01）。Watanabe等[6]分别对不同分期LC患者按是否合并IPF分组，发现除Ⅲ期LC患者外，其余各期无IPF的原发性LC患者总生存期均明显好于合并IPF的LC患者，差异有统计学意义（P＜0.01）。本组8例患者自诊断至死亡的时间为3d～2年（平均1年），总体预后较差，可能与确诊时患者属于LC晚期有关。

总之，目前临床对IPF合并LC的发病机制尚不完全清楚，其影像学表现有一定特殊性，易漏诊，治疗手段也较局限，而且并发症较多，预后较差，应引起临床重视。

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2013-09-12）

（本文编辑：欧阳卿）

310006 杭州市第一医院呼吸科