长春瑞滨联合卡培他滨对蒽环类和紫杉类药物耐药的晚期乳腺癌疗效观察

2014-04-12徐正阳袁祖国周涛琪袁光波杨辉任瑞平

浙江医学 2014年3期

徐正阳袁祖国周涛琪袁光波杨辉任瑞平

徐正阳袁祖国周涛琪袁光波杨辉任瑞平

目的观察长春瑞滨联合卡培他滨对蒽环类和紫杉类药物耐药的晚期乳腺癌患者的疗效和不良反应。方法32例晚期乳腺癌患者经长春瑞滨25mg/m2，静脉滴注，d1、8；卡培他滨2 000mg/（m2·d），早晚2次，餐后30 min口服，d1～14，21d为1个周期，每例患者至少接受2个周期化疗或至疾病进展。结果32例患者共完成161个周期化疗，中位化疗5个周期。所有患者均可评价疗效和不良反应，其中完全缓解（CR）1例，部分缓解（PR）9例，疾病稳定（SD）13例，疾病进展（PD）9例。总有效率（CR+PR）31．2%，疾病控制率（DCR）71．9%，中位无进展生存期（TTP）8．3个月，1、2年生存率分别为66．9%和38．4%。不良反应主要为骨髓抑制、手足综合征及静脉炎，没有发生治疗相关性死亡。结论长春瑞滨联合卡培他滨方案是治疗对蒽环类和紫杉类药物耐药的晚期乳腺癌患者的有效方案，不良反应可以耐受。

乳腺癌长春瑞滨卡培他滨

乳腺癌是威胁女性健康的最常见的一种恶性肿瘤[1-2]，近年来发病率在我国呈上升趋势。晚期复发的乳腺癌是临床治疗的难题之一，尤其是在蒽环类、紫杉类药物治疗失败后，尚无标准的替代方案。近年大量研究报道卡培他滨联合长春瑞滨方案对于蒽环类、紫杉类药物治疗后复发转移的乳腺癌有较高疗效[3-4]。2009-06—2012-12本院收治卡培他滨联合长春瑞滨方案治疗的晚期乳腺癌患者共32例，笔者回顾分析了以上患者的治疗情况并报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料选择经病理组织学或细胞学检查确诊的转移性乳腺癌患者32例，均为女性，年龄36～67岁，中位年龄54岁；病程3～9年。30例患者有多部位病灶，其中骨转移23例，肺转移20例，肝转移16例，淋巴结转移11例，胸壁复发或皮肤转移3例，胸膜转移并胸腔积液2例；2例患者为单脏器转移。入组标准：ECOG评分≤2分；使用过蒽环类和紫杉类治疗；至少有1个可测量病灶；预计生存期≥3个月；无化疗禁忌证；对治疗方案知情同意并签署同意书。入组患者中雌激素受体（ER）或孕激素受体（PR）阳性23例，ER和PR均阴性9例，免疫组化Her-2（+++）4例，Her-2（++）8例，Her-2（-～+）20例。8例Her-2（++）患者中色素原位杂交（CISH）或荧光原位杂交（FISH）阳性2例，阴性5例，有1例未行检测，见表1。

表1 32例乳腺癌患者的一般情况

1.2 治疗方法长春瑞滨25mg/m2静脉滴注d1、8；卡培他滨2 000mg/（m2·d），早晚2次餐后30min口服，连用14d，休息7d，21d为1个周期，连用2个周期后评价疗效。化疗前常规应用5-羟色胺3（5-HT3）拮抗剂预防消化道反应。

1.3 观察指标化疗前每例患者进行三大常规、肝、肾功能、电解质、肿瘤指标等检查，以及心电图和影像学检查包括B超、X线胸片或胸部CT、MRI、骨扫描等。化疗前详细记录病灶大小，2个周期后重复以上检查进行评价。

1.4 随访随访截止于2013年4月30日。32例患者中1例患者失访，随访率为96.8%，失访者按死亡计算。

1.5 疗效评价及不良反应判断标准疗效评价根据实体瘤缓解评估标准（RECIST）1.1[5]，目标病灶的评价包括完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）、疾病进展（PD），有效率（RR）=CR+PR，疾病控制率（DCR）=CR+ PR+SD。在随访过程中观察到的疾病进展时间（TTP）指化疗开始至疾病出现进展或死亡。不良反应按照美国国立癌症研究所（NCI）抗癌药物不良反应分度标准CTC 3.0分为Ⅰ～Ⅳ度。

1.6 统计学处理应用SPSS 13.0统计软件，计数资料以百分比描述，采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线。

2 结果

2.1 患者疗效情况 32例患者共完成161个周期化疗（其中3例2个周期，2例3个周期，5例4个周期，7例5个周期，13例6个周期和2例8个周期），中位化疗周期为5个周期。所有患者均可评价疗效和不良反应，CR患者1例，PR 9例，SD 13例和PD 9例，RR为31.2%（10/32），DCR为71.9%（23/32）；1年生存率为66.9%，2年生存率为38.4%，TTP为2～20个月，中位TTP 8.3个月，中位总生存时间（OS）为18.6个月，至随访结束，仍有10例患者生存，见图1。2.2 不良反应卡培他滨联合长春瑞滨方案的主要不良反应为手足综合征、骨髓抑制和外周静脉炎，其他少见的不良反应有腹泻、疲劳、头晕、嗜睡等。1例患者化疗后出现一过性的Ⅱ度胆红素升高，予鹅去氧胆酸利胆和护肝、补液等处理后好转，全组无出现肾功能异常和心脏损伤的病例，见表2。

图1 32例乳腺癌患者的生存曲线

表2 治疗后患者的主要不良反应[例（%）]

3 讨论

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，随着基因组学的进展，乳腺肿瘤分类由形态学转向以分子特征为基础新的肿瘤分类系统。根据免疫表型特点，乳腺癌分子分型为Luminal A、Luminal B、Her-2过表达、Basal-like和Normal breast-like五型，临床上根据不同分型乳腺癌的生物学特性和肿瘤复发风险采取合适的治疗。而对于病情进展迅速，需要迅速缓解症状或控制疾病进展的晚期乳腺癌患者，化疗仍然是可供选择的重要治疗手段。目前，蒽环类和紫杉类是乳腺癌治疗最有效的药物之一[6]，已得到广泛认同。随着病情的延长，晚期乳腺癌患者均会接受多疗程、多方案的化疗，而其中蒽环类和紫杉类药物治疗失败的复发转移乳腺癌患者，临床上尚无标准的治疗方案，故化疗药物和方案的选择有待研究[7]。

卡培他滨是一种肿瘤内活化的口服5-氟尿嘧啶（5-Fu）前体药物，经过肝脏和肿瘤细胞中3种酶催化的一系列反应转化为5-Fu以发挥抗肿瘤作用，其代谢最后一步所需要的胸腺嘧啶磷酸化酶（TP）在乳腺癌组织中的浓度明显高于正常组织[8]，因而该药物在肿瘤部位有更高的活性，其细胞毒作用具有较高的选择性，可减少不良反应。据报道卡培他滨单药治疗患者的中位生存期为10.1～20.2个月，缓解率为15.0%～29.0%，效果仅次于蒽环类及紫杉类单药治疗[9-10]。由于其较高的缓解率和安全性，卡培他滨已在临床上广泛应用于乳腺癌的联合治疗。

长春瑞滨是新型半合成的生物碱类药物，通过阻滞细胞微管蛋白的聚合，使微管解聚而使细胞分裂停止于有丝分裂中期，从而产生抗肿瘤作用，单药应用也对治疗乳腺癌有效。临床资料显示，卡培他滨和长春瑞滨联合应用有协同作用，且无交叉耐药发生。王楠等[11]采用卡培他滨联合长春瑞滨方案治疗紫杉类和蒽环类耐药的晚期乳腺癌患者，RR达到47.5%，而DCR为70.0%。Orphanos等[12]多中心临床研究表明联合长春瑞滨和卡培他滨治疗3个周期和6个周期，患者有效率分别为25.0%和66.7%，总有效率53.9%。唐黎等[13]采用卡培他滨和长春瑞滨治疗复发转移性乳腺癌的RR为47.2%，而DCR 75.0%。本研究结果与上述文献报道结果相似，且TTP为8.3个月，似乎比左丽等[14]采用长春瑞滨联合卡培他滨治疗晚期乳腺癌患者TTP（6.7个月）更长，可能与本组患者大多数一般状况较好（PS评分0～1分患者比例78%）和转移部位相关。左丽等[14]研究中脑转移的患者TTP仅为2.5个月，间接提示该联合方案对脑转移的患者可能疗效欠佳，而本组中无脑转移患者。

该方案不良反应主要为手足综合征、骨髓抑制和消化道反应，手足综合征考虑主要为卡培他滨在肢体皮肤内活化代谢后的反应，经口服维生素B6、外涂护肤霜能明显减轻。骨髓抑制多为Ⅰ～Ⅱ度，经使用粒细胞集落刺激因子后好转，本研究中仅1例患者发生Ⅳ度骨髓抑制，经过升白细胞药物治疗后予化疗药物减量，并提前预防性使用粒细胞集落刺激因子，患者继续完成了化疗。消化道反应主要表现为恶心、呕吐，经5-HT3拮抗剂和地西泮治疗后能缓解。本研究中无治疗相关性死亡病例，不良反应总体较轻，患者耐受性较好。

综上所述，卡培他滨联合长春瑞滨治疗紫杉类和蒽环类耐药的晚期乳腺癌患者有较好的疗效，不良反应可耐受，值得临床推荐使用。

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Vinorelbine combined with capecitabine for advanced breast cancer patients with anthracycline and taxane failure

Objective To evaluate the clinical efficacy and tolerance of vinorelbine with capecitabine for advanced breast cancer patients with anthracycline and taxane failure．MethodsThirty-two patients with anthracycline-and taxane-failure metastatic breast cancer were enrolled in the study．All patients were given 25mg/m2of vinorelbine on d1 and d8,combined with 2 000mg/m2of capecitabine daily from d1 to d14．The combined chemotherapy was repeated every 21d as one cycle．Patients received a minimal chemotherapy of two cycles or until disease progression．ResultsAll the 32 patients completed total 161 chemotherapy cycles with a median of 5 per patient．Adverse events and clinical efficacy were evaluated on all 32 patients．There were complete remission(CR)in 1 patient,partial remission(PR)in 9,stable disease(SD)in 13 and progression of disease(PD) in 9．The overall response rate(CR+PR)was 31．2%and the disease control rate(DCR)was 71．9%．The median time to progression(TTP)was 8．3 months,1-year and two-year survival rate was 66．9%and 38．4%,respectively．The most commonly observed adverse events were bone marrow depression and hand-foot syndrome and angeitis．No mortality occurred during the treatment．ConclusionVinorelbine combined with capecitabine is an effective and safe chemotherapeutic regimen for anthracy-cline-and taxane-failure metastatic breast cancer and the adverse reactions are well tolerated．

Breast cancer Vinorelbine Capecitabine