齐拉西酮与奥氮平治疗精神分裂症的疗效和安全性Meta分析

孙云峰 应茵 夏仲尼

●临床研究

齐拉西酮与奥氮平治疗精神分裂症的疗效和安全性Meta分析

孙云峰 应茵 夏仲尼

目的 评价齐拉西酮与奥氮平治疗精神分裂症对照研究期间疗效和安全性的差异。方法应用循证医学方法对符合标准的19项研究进行分析，评价齐拉西酮与奥氮平治疗精神分裂症过程中有效率、治愈率、治疗后量表评分及不良反应等的差异。结果齐拉西酮与奥氮平治疗精神分裂症的有效率、治愈率和治疗后量表评分均无统计学差异（均P＞0．05）；不良反应齐拉西酮组多见失眠、锥体外系反应、心电图异常，奥氮平组多见嗜睡、体重增加、食欲增加、血糖增加，两组比较均有统计学差异（均P＜0．05）。结论齐拉西酮和奥氮平均是治疗精神分裂症的合适药物，治疗效果类似，但是其不良反应存在统计学差异。

精神分裂症 齐拉西酮 奥氮平 疗效 安全性 Meta分析

精神分裂症发病率日益增高，其发病机制至今尚未被阐明[1]。齐拉西酮与奥氮平均为常用的二代非典型抗精神病药物[2]。目前奥氮平的疗效已被临床证实，而齐拉西酮作为新型精神分裂症药物，能改善精神分裂症的阳性、阴性症状和认知症状[2]。国内外已有关于两药对照研究治疗精神分裂症的文献报道，但由于目前精神疾病病因和发病机制尚未完全阐明，基础研究尚无突破性进展，而国内外对于两药治疗精神分裂症的临床研究结果报道不尽一致，因而关于两药疗效与不良反应的循证医学评价十分必要。本研究对国内外齐拉西酮与奥氮平治疗精神分裂症的疗效与安全性进行Meta分析，探讨其疗效与安全性差异，为临床选择治疗方案提供参考。

1 资料和方法

1.1 一般资料 通过对PubMed、MEDLINE数据库、万方数据库、维普数据库、CNKI数据库采用不同的检索策略，时间：2000—2012年；英文检索词：ziprasidone、olanzapine、schizophrenia；中文检索词：齐拉西酮、奥氮平、精神分裂症。对已公开发表的文献数据进行检索，同时手工检索国内外的专业杂志，包括《Am J Psychiatry》、《Schizophr Bull》、《中华精神科杂志》、《中国神经精神疾病杂志》、《上海精神医学》、《临床精神医学杂志》、《中国心理卫生杂志》、《中国临床心理学杂志》、《神经疾病与精神卫生》、《临床心身疾病杂志》、《中国行为医学科学杂志》等。

1.2 文献选择 文献纳入标准：（1）原始资料为已公开发表的齐拉西酮与奥氮平治疗精神分裂症的对照研究；（2）前瞻性的随机对照研究（RCT），治疗时间≥6周；（3）研究药物使用方法、时间描述准确；（4）论文中有治疗效果的描述；（5）对照比较的方式是齐拉西酮与奥氮平的比较，均为单一治疗；（6）量表评定采用阴性和阳性症状量表（PANSS）、简明精神病评定量表（BPRS）；（7）纳入文献的质量采用Jadad质量计分法进行评分，Jadad评分＞2分[3]。文献剔除标准：（1）重复发表的同一研究；（2）质量较差、数据提供少等无法利用的文献。

1.3 统计学处理 本研究采用Cochrane协作网Review Manager 5.2软件进行分析。对入选文献的研究效应量作异质性检验（Q检验），明确各研究效应量是否为同质后采用固定效应模型或者随机效应模型行Meta分析，分析两类药物的临床有效率、治愈率、治疗后量表评分和不良反应的综合检验、OR值及其95%可信区间（95%CI）。

2 结果

2.1 文献基本情况 共检索到19篇文献，共19项研究被纳入[4-22]，除张俊峰等[19]研究用BPRS外，其余均用PANSS，涉及研究对象1 414例，包括齐拉西酮707例，奥氮平707例。其中14项研究中治疗时间为8周，4项治疗时间为12周，1项治疗时间为6周，见表1。

2.2 齐拉西酮与奥氮平治疗精神分裂症疗效比较 19项研究中提供治疗有效人数的研究为16项[4-13，16-19，21-22]，齐拉西酮组总有效488例，总有效率87.95%，奥氮平组总有效496例，总有效率89.00%。异质性检验提示两组具同质性（Q=2.42，df=14，P＞0.05），故选择固定效应模型检验，两组间无统计学差异 [Z=0.66，P＞0.05，OR= 0.89，95%CI（0.64，1.24）]。其中提供治愈人数的研究为10项[4，6，8-12，14-16]，齐拉西酮组总治愈 105例，治愈率26.92%；奥氮平组总治愈109例，治愈率27.88%。异质性检验提示两组具同质性（Q=2.60，df=9，P＞0.05），故选择固定效应模型检验，两组间无统计学差异[Z=0.32，P＞0.05，OR=0.95，95%CI（0.67，1.33）]。

2.3 齐拉西酮与奥氮平治疗后量表评分比较 纳入具有量表评分的16项研究[4-15，17-20]，按照不同治疗时间（2、4、6和8周）分为4个亚组进行比较，见表2。综合检验分析两药治疗后量表评分具同质性（I2=7%，P＞0.05），采用固定效应模型比较合并效应[d=0.29，95%CI（-0.15，0.73）]，两组间比较无统计学差异（Z=1.29，P＞0.05），见图1。

2.4 齐拉西酮与奥氮平治疗精神分裂症的不良反应比较 入选的19篇文献中，报道不良反应总计16类，发生率较高，其中有临床意义的不良反应有7类，见表3。齐拉西酮组多见失眠、锥体外系反应、心电图异常，其中导致失眠是奥氮平的5.04倍，导致锥体外系反应是奥氮平的3.66倍，导致心电图异常是奥氮平的11.95倍；奥氮平组多见嗜睡、体重增加、食欲增加、血糖增加，其中导致嗜睡是齐拉西酮的1.70倍，导致体重增加是齐拉西酮的12.17倍，导致食欲增加是齐拉西酮的96.15倍，导致血糖增加是齐拉西酮的14.60倍，两组之间有统计学差异（均P＜0.05）。

2.5 发表偏倚 齐拉西酮与奥氮平在治疗后量表评分比较的倒漏斗图均呈现下宽上窄左右对称的图形，提示无发表偏倚，见图2。

3 讨论

齐拉西酮与奥氮平均为第二代新型非典型抗精神病药物，其中奥氮平属噻恩类并二氮杂类衍生物，而齐拉西酮属吲哚类衍生物，通过选择性阻滞边缘系统D2受体，改善精神分裂症的阳性症状；通过阻断5-羟色胺2A（5-HT2A）受体导致多巴胺脱抑制释放，激动突触后膜上的D1受体，加上拟谷氨酸能改善精神分裂症的阴性症状[2]，对精神分裂症的认知症状改善也有效，疗效均较显著。目前，精神疾病病因和发病机制尚未完全阐明，相应的动物模型难以建立，基础研究尚无突破性进展，且国内报道齐拉西酮和奥氮平治疗精神分裂症的临床研究结果不尽一致，因而来自系统研究的证据就显得十分重要。

本研究结合国内外关于齐拉西酮、奥氮平治疗精神分裂症的临床研究结果，对两者疗效和安全性的临床对照研究相关文献进行Meta分析，以便更准确地评价两者治疗精神分裂症的疗效和安全性。本研究纳入的19项研究均采用随机分组，论文Jadad积分均＞2分。同时为降低发表偏倚，通过多种途径尽可能全面收集有关文献，剔除短篇或重复发表文献，并绘制倒漏斗图进行分析，发现齐拉西酮与奥氮平治疗后量表评分等的倒漏斗图均基本呈现下宽上窄左右对称的图形，提示无发表偏倚，表明本研究结论较为可靠。

通过对国内外截止到2012年的19项研究的相关文献进行Meta分析，笔者发现两类药物的临床有效率、治愈率、治疗后量表评分相比均无统计学差异，总体疗效相当；但是不良反应齐拉西酮组多见失眠、锥体外系反应、心电图异常，奥氮平组则多见嗜睡、体重增加、食欲增加、血糖增加，两组之间有统计学差异，与Grootens等[15]的小范围临床随机对照研究一致。结果提示奥氮平治疗易增加食欲，并使体重增加，这与陈青等[5]和陈贻华等[7]的研究结果一致，因而对于年轻女性患者而言，服用该药的依从性往往受限，而齐拉西酮治疗对于体重的影响较小，这可能与其对H1受体、胆碱能受体的亲和力较小有关[23]，但其对于心血管系统的影响较大，因此对于老年期精神分裂症患者使用该药有一定限制，与李国胜等[12]和王冬梅[16]的研究结果一致。

表1 入选文献基本情况

表2 不同治疗时间亚组比较

由此可见，奥氮平与齐拉西酮均是安全、有效的新型抗精神病药物，是治疗精神分裂症较理想的药物。鉴于两药不良反应的差异性，在临床工作中应当根据不同的个体需要进行综合考虑，选择用药。

图1 齐拉西酮与奥氮平治疗后量表评分比较

表3 齐拉西酮与奥氮平的不良反应比较

图2 齐拉西酮与奥氮平治疗后量表评分比较倒漏斗图

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Efficacy and safety of ziprasidone and olanzapine in treatment of schizophrenia:a meta analysis

Objective To compare the efficacy and safety of ziprasidone with olanzapine in treatment of schizophrenia．MethodsNineteen studies were included and analyzed．The differences in efficiency,cure rate,scale score and adverse reactions for treatment of schizophrenia between ziprasidone and olanzapine were evaluated．ResultsThere were no differences in efficiency,cure rate,scale score for treatment of schizophrenia between ziprasidone and olanzapine．The adverse reactions of ziprasidone were mainly insomnia,extrapyramidal symptoms,abnormal electrocardiogram;and those of olanzapine were mainly lethargy,weight gain,increased appetite,increased blood sugar;the differences were statistically significant．ConclusionZiprasidone and olanzapine both are effective drugs for schizophrenia with a similar efficacy and different adverse reactions．

Schizophrenia Ziprasidone Olanzapine Efficacy Safety Meta analysis

2013-10-23）

（本文编辑：胥昀）

浙江省医学会临床科研基金项目（2013ZYC-B1）

310012 杭州，浙江省立同德医院药剂科