运动对抑郁症的影响及干预研究

2014-04-10刘志刚

四川体育科学 2014年3期

刘志刚

运动对抑郁症的影响及干预研究

刘志刚

抑郁症不仅是大脑功能上的失调，抑郁患者突触间隙单胺类递质与其受体功能下降，海马体积明显缩小，还伴随着认知功能的下降。抗抑郁药物靠提高突触间隙5-HT的含量或增强其受体的功能发挥抗抑郁作用。而运动主要通过VGF、内啡肽、VEGF、BDNF、IGF-1和5-TH来发挥抗抑郁作用。本文就抑郁症发病机制、药物及运动的抗抑郁作用进行阐述。

抑郁症；运动；认知；VGF；BDNF；5-TH

抑郁症是一种常见的心境障碍，有单相抑郁（unipolar depression）和双相抑郁（双相情感障碍，bipolar affective disorder，BAD）之分。单相抑郁症以显著而持久的心境低落为主要临床特征，又分为轻性抑郁（hypo depression）和重症抑郁（major depressive disorder，MDD）。临床症状典型的表现包括三个维度活动的降低：情绪低落、思维迟缓、意志活动减退，典型的抑郁心境还具有晨重夜轻节律的特点，即情绪低落在早晨较为严重，而傍晚时可有所减轻；双相情感障碍又被称为躁郁症，即躁狂-抑郁症。是指既有躁狂（极度欣快）或轻躁狂发作，又有抑郁发作的一类心境。其特点是从一个情感极端（抑郁）转换到另一个极端（躁狂）——反复循环、交替出现，或以混合方式存在。抑郁症严重影响患者的社会功能，严重者可出现自杀念头和行为，是精神科自杀率最高的疾病。多数病例有反复发作的倾向，每次发作大多数可以缓解，部分可有残留症状或转为慢性。很多观念认为抑郁症只不过是一种“心理感冒”、“闹情绪”，或者仅仅是大脑功能失调，而无器质性的

病变。但近来的许多研究证明抑郁症不仅仅是脑部功能性疾病，抑郁症患者可能伴随着脑细胞代谢和结构上的改变。伴随着脑部的病变，抑郁症患者不仅仅是情绪上出现问题，而且还会产生较为严重的认知障碍。运动有明显的抗抑郁作用，一定强度、时间和频度的运动对抑郁症有着显著的影响。

1 抑郁症患者脑内和血清BDNF浓度下降

脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor, BDNF）是一类在中枢神经系统产生和功能维持中发挥重要作用的蛋白质因子，其分子单体是由119 个氨基酸残基组成的分泌型成熟多肽，蛋白等电点为9.99，分子量为13.15kD，为一种碱性蛋白质。生理状态下几乎均由神经元合成，病理条件下活化的星形细胞也是其重要来源。BDNF广泛分布于脑和外周血中。血清BDNF含量较血浆高200 倍[1]。血浆及血清中的BDNF主要储存在血小板，血小板前身及巨噬细胞虽不能合成BDNF，但能够主动地吸收来源于脑组织及其他器官的BDNF储存。在脑中主要分布在海马、杏仁核、纹状体和皮质，其中尤以海马含量最高。

BDNF通过作用于相应的高亲和力酪氨酸激酶受体B （Tyrosine kinase B，Trk B）产生各自的生物学效应。BDNF 对5-HT神经元生长和再生具有重要作用[2]，5-HT等单胺类神经递质作为具有广泛生物学活性的物质，在中枢神经系统参与许多生物反应，如睡眠、精神活动、情绪反应等。临床资料显示，抑郁症患者血清BDNF含量下降[2]，可能涉及抑郁症的发病和治疗机制。在发育期，它主要承担多种神经元的存活生长及诱导分化的作用，也可影响神经突触极性的建立，以及幼稚神经元的迁移过程；在成年期，BDNF主要通过影响神经元的可塑性，对神经元起再生修复及保护作用[3]。近年来BDNF 与抑郁障碍的相关性研究很多，BDNF参与抑郁障碍的发病、治疗和预后等[4，5，6]。BDNF主要在中枢神经系统内表达，集中分布在海马、杏仁核和皮质，具有刺激和促进神经细胞生长分化、维持神经细胞存活和正常功能的作用，在活性依赖的突触修饰、联系和效能中起到调控作用。BDNF是参与神经元生存的一个中介，参与中枢神经系统中5-HT神经元的可塑性，是神经可塑性的分子标记物，参与抑郁障碍的病理生理过程[7]。另外，BDNF 还可以增强突触间递质的释放，加强突触联系；刺激成年神经元的轴突和树突出芽；调节合成代谢，增加神经元胞体的大小。最新研究显示[8]，BDNF不仅可以调节乙酰胆碱、多巴胺等神经递质的分泌，促进神经细胞的衰亡和对抗损伤学性刺激，还是影响情绪与行为的重要因素，对应激条件下学习记忆及外显行为的改变产生重要影响。

采用酶联免疫吸附法（ELISA）测定血清BDNF，并用汉密尔顿抑郁量表（Hamilton Depression Scale, HAMD）评定患者抑郁程度及疗效，发现中重度抑郁症患者血清BDNF水平较对照组均有明显下降，且抑郁程度与BDNF 水平负相关。治疗后，中重度患者血清BDNF水平均明显升高[9]。对抑郁症患者尸检也显示其脑部BDNF含量明显下降。关于抑郁症患者外周血BDNF水平的一项Meta分析显示，重性抑郁障碍患者外周血清BDNF 水平异常低，但经抗抑郁治疗后升高双相障碍患者外周血BDNF水平的Meta分析亦显示其异常减低，经治疗后增加[10]。在脑卒中患者中也发现在其康复期血清BDNF水平与其抑郁程度呈现直线负相关关系，而且脑卒中恢复期血清BDNF的含量越低，脑卒中后抑郁程度越重[11]。目前有研究已经发现抑郁症患者海马部位及前额叶皮层部位BDNF水平明显减少[12]。动物实验中，给予抗抑郁药物治疗，能够增加海马区域BDNF的表达。对重症抑郁症患者死后大脑尸检发现：长期服用抗抑郁药的患者海马区BDNF表达增加，服用过抗抑郁药的重症抑郁患者海马区BDNF免疫反应性比未服药者增强。

2 抑郁症患者海马体积缩小

海马结构（hippocampal formation, HPF）由位于人脑边缘叶深部的一对古皮质构成，主导人脑短期记忆的存储，参与学习、记忆和情感等活动。抑郁症患者海马体积明显缩小以及神经可塑性受到损伤而且再次复发的患者损伤更明显[13]。对抑郁症的动物实验研究也证实了海马存在神经可塑性的变化。在抑郁症发病早期海马功能开始出现异常，在持续的抑郁应激下海马神经元及其营养因子受损随病程延长而其结构亦发生异常，海马神经元损伤会随着抑郁症病程的延长而加剧，相应产生导致海马容积的结构与功能损伤也渐明显。最终使得抑郁症海马体积减小且随病程延长这也提示抑郁症早期干预可能避免海马发生不可逆性结构变化。

采用核磁共振成像（MRI）对首发抑郁症患者进行脑部海马容积的测量发现，治疗前病例组的双侧海马绝对容积以及相对容积均低于正常对照，组差异有统计学意义（p＜0.05）；病例组海马绝对容积与病程高度相关，病例组治疗后双侧海马绝对容积及相对容积较治疗前增加且差异有统计学意义（p＜0.05）[14]；亦有人的研究发现抑郁症患者左侧海马较右侧小，双侧海马尾部体积明显小于正常组[15][16]，并认为抑郁症患者海马缩小的原因之一可能是神经元丧失和树突萎缩[17]。国外学者用免疫组化的方法研究抑郁症患者尸体海马颗粒神经元的数量，并用体视学的方法测算海马齿状回容积，发现生前未经治疗的抑郁症患者海马齿状回容积及颗粒神经元数量都比正常对照组和经抗抑郁药物治疗的抑郁组均少[18]。尸检还发现长期抑郁患者和复发型抑郁患者海马总容积显著小于正常对照组[19]。

3 抑郁症对脑认知功能的影响

国内外大量研究发现，抑郁障碍患者除情绪障碍外，还伴有认知功能障碍。尤其是双相抑郁患者理解记忆及执行功能比单相抑郁患者损害较重[20]。这是抑郁障碍患者即使在缓解期内仍不能恢复社会功能的主要原因之一[21]。威斯康星卡片分类测验（Wisconsin Card Sorting Test，WCST），可用于测定人的抽象能力、概念形成、选择性记忆和认知过程的转移能力，评估额叶功能，是目前公认能较好反映认知功能的测定方法之一。应用WCST对抑郁障碍患者、患者Ⅰ级亲属及健康志愿者的测试表明，抑郁障碍患者及其Ⅰ级亲属均存在认知功能的损害[22]。对抑郁症认知功能障碍的研究，国内外学者有两种不同的结果。一种是认为抑郁症的认知功能障碍是为特质性而非状态性。即认为抑郁症患者的认知功能障碍可能独立于抑郁症状之外，认为这种特质性即使在抑郁缓解期内也会影响到其社会功能的恢复。Marcos等[23]研究发现内源性抑郁症患者在恢复期与对照组相比，仍存在视觉记忆、延迟逻辑记忆、延迟视觉记忆、木块图和配对学习方面的损害，提出抑郁症认知损害为特质性而非状态性。Deglinnocenti等[24]也认为抑郁症患者的执行功能比正常人有普遍的损害，但WCST成绩与抑郁无相关性，认知能力与抑郁的严重程度和抑郁症状无关，抑郁症状以不同的方式影响不同的执行功能。另一种观点则是认为抑郁症认知功能障碍特质性和状态性均存在。证据是有些抑郁症患者治疗前后WCST的总测验次数、持续错误数、随机错误数、词汇流畅测验、联想学习、相似、领悟和数字广度测验与对照组相比差异均有显著性，抑郁症患者治疗后WCST的总测验次数、持续错误数、随机错误数、词汇流畅测验、联想学习、相似、领悟和数字广度测验与对照组相比仍存在差异[25]。国内多数研究支持后一种观点，抗抑郁治疗可以改善抑郁症患者的工作记忆、注意和执行功能，但治疗后仍有显著的认知功能缺陷。即患者在治疗后抑郁症状虽然得到明显缓解，但WCST的分类数、总错误数、持续错误数、随机错误数与对照组相比，均存在显著性统计学差异（p＜0.01）。这提示了抑郁症认知功能障碍的特质性[26]。通过相关性分析，发现WCST成绩的改善与抑郁好转有明显的相关性，这提示了抑郁症认知障碍状态性均存在。并认为抑郁症患者存在认知功能损害与抑郁的严重程度有相关性。

4 抑郁症患者认知功能损害的可能机制

抑郁症患者认知功能的损害原因大致有以下几种观点：（1）努力加工假设与认知速度假设。抑郁症患者在自动加工任务中的成绩下降，而在需要努力的有意加工任务中成绩无影响，说明抑郁症认知功能障碍主要与自动加工任务中信息处理速度减慢有关[27]。（2）皮质醇浓度的改变学说。抑郁症患者血清皮质醇浓度的升高在重性抑郁症患者中与正常对照组的比较差异有显著性，主要和记忆损害相关，显示重性抑郁症患者皮质醇浓度的改变与认知功能损害相关[28]。（3）海马功能不足学说。大脑海马主要负责学习和记忆。抑郁症患者海马受损萎缩，会影响到其认知功能。而抑郁症患者海马和前扣带回部功能异常，也支持抑郁症患者的认知功能损害与海马和前扣带回功能抑制学假说。

5 抑郁症的运动干预

大量研究显示运动有明显的抗抑郁作用，而且抑郁症检出率与运动时间和运动频度成负相关。运动的抗抑郁作用与其促神经再生作用密切相关[29]，β-内啡肽、VEGF、BDNF及5-HT可能在运动促进神经再生中起重要作用。运动抗抑郁的机制并不十分清楚。大量研究显示主要与VGF、内啡肽、VEGF、BDNF、IGF-1和5-TH等有关。

5.1 VGF多肽

VGF是一种由神经细胞和神经内分泌细胞表达的多肽，是根据其相应的基因名称vgf命名的[30]。用神经生长因子（NGF）刺激大鼠嗜铬细胞瘤细胞（PC12 cells）后，发现一互补脱氧核糖核酸（cDNA）序列被迅速诱导、大量复制，由该基因序列转录出的mRNA 所编码的多肽，即VGF。分子量约90kDa，在人类中由615个氨基酸组成，在大鼠和小鼠中由617个氨基酸组成。在成年大鼠脑内，VGF mRNA 分布广泛，在嗅觉系统、大脑皮质、下丘脑、海马大量表达，在脊髓和运动神经元以及肾上腺髓质亦可检测到[31]。

VGF多肽可以产生长期的、持久的抗抑郁作用，与抗抑郁药的作用类似[32]。而vgf基因表达失调可能是双相情感障碍的病理生理基础[33]。在大脑中表达的vgf基因与运动的抗抑郁作用有关。运动能够激活vgf基因，运动过的小鼠大脑中vgf基因表达增强，并产生抗抑郁效果；而静止不动的小鼠大脑该基因表达较少，同时产生抑郁的效果。这一研究揭示了运动抗击抑郁原理的直接证据，并强调了锻炼的重要性。使用选择性敲除vgf基因的小鼠进行强迫游泳试验和悬尾试验（慢性应激造成抑郁症模型），与正常组小鼠对照发现，vgf基因缺乏型小鼠在这两个试验中的静止不动时间明显增加，提示内源性VGF多肽参与情绪调节；注射不同剂量 VGF多肽（AQEE-30），产生剂量相关性的抗抑郁作用[34]。

5.2 内啡肽

内啡肽（endorphin，EP）亦称安多芬或脑内啡，是一种内成性（脑下垂体分泌）的类吗啡生物化学合成物激素。它是一种由脑下垂体和脊椎动物的丘脑下部所分泌的多肽，能与吗啡受体结合，产生跟吗啡、鸦片剂一样有止痛和欣快感。内啡肽有α、β、γ、δ四种类型。其中β内啡肽大量存在于垂体中。在离体突触阿片结合测定中，脑啡肽、α内啡肽和γ内啡肽具有同吗啡一样的活性，而β内啡肽的活性则5-10倍于吗啡。因此内腓肽也被称之为“快感荷尔蒙”而具有抗抑郁的效果。临床研究也发现抑郁症患者存在血浆β-内啡肽及其他神经内分泌异常，并可能存在β-内啡肽的缺乏或功能缺陷。

β-内啡肽与抑郁症中的焦虑、恐惧、强迫症以及躯体性焦虑和惊恐发作可能有关。国内的学者发现电针治疗抑郁显效迅速与β-内啡肽变化有关[35]。人体在从事一定量的运动时，体内便会分泌脑内啡。长时间、连续性的、中量至重量级的运动、深呼吸也会促进分泌脑内啡。长时间运动把肌肉内的糖原耗竭，脑内啡便会分泌，就会出现所谓的“跑步愉悦感”（runner's high）。这些运动包括跑步，游泳，越野滑雪，长距离划船，骑单车，举重，有氧运动舞或球类运动（例如篮球，足球或美式足球）。但并非所有的运动都会引起血浆β-内啡肽的变化，这与运动的时间、强度、训练水平等有关。只有在运动强度达到80％Vo2max以上血浆β-内啡肽才明显增加。运动强度越大，血浆β-内啡肽出现增加的时间越短，而且运动水平越高，增加越明显。

5.3 血管内皮生长因子（VEGF）

血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是一种重要的血管发育调节因子，VEGF可能是通过影响脑内血管微环境来调控成年海马神经发生以及抗抑郁作用的。有实验结果表明，大鼠自主跑转轮运动、丰富的环境（enriched environment，EE）以及空间迷宫训练都能够促进成年海马神经发生以VEGF表达增加[36]，而起到抗抑郁作用。除了作用于血管内皮细胞，VEGF也可促进脑皮质神经元细胞株的分裂增殖，可增加神经细胞突起的数目和长度，促进神经生长，还可减轻海马神经元HN33细胞由于缺氧和营养剥夺等因素所导致的细胞凋亡程度。故VEGF除了能促进血管生长外，还可以直接作用于神经细胞，具有神经营养与神经保护作用。抑郁症患者急性发作期，VEGF 的水平有所增加[37]；抗抑郁药物可增加海马的VEGF 水平和内皮细胞增殖，这与抗抑郁作用有关，阻断VEGF，导致神经发生消失，抗抑郁作用下降[38]。不同强度运动可引起大鼠大脑皮质VEGF表达特异性增加，VEGF的表达强度与运动强度成正比[39]。提示 VEGF的增加可以促进大脑皮质血管的生成，改变血-脑屏障的通透性，而且可能对神经元细胞具有保护作用。经过8周有氧训练后的大鼠，增加了VEGF 在海马CA3 区的表达[40]。而运动可在缺血作用的基础上进一步提高海马内BDNF mRNA 水平[40]，这提示适度的运动可能有利于脑缺血后海马神经元功能的恢复。

5.4 脑源性神经营养因子（BDNF）

适量运动可以通过保护神经元、促进神经再生和增加海马BDNF的表达[41]来促进脑可塑性。游泳、跑台等运动方式能够诱导BDNF表达增加[42]起到抗抑郁作用。运动可以上调慢性应激大鼠海马BDNF及其相关的神经营养通路重要信号分子pERK 和VGF的表达[43]。这有利于保护应激状态下海马结构和功能的进一步被破坏，促进神经营养和神经可塑性，从而起到抗抑郁作用。

5.5 胰岛素样生长因子（insulin-like growth factors, IGF-1）

近年来研究发现，抗抑郁治疗在诱导海马神经发生的同时能够提高外周循环IGF-1的水平，认为外周循环IGF-1可能是影响海马神经发生以及抗抑郁作用的重要分子[44]。Carro等发现大鼠跑台运动训练能够促进外周循环IGF-1会进入大鼠海马等部位被特定神经元所吸收，认为该效应可能与颈动脉注射IGF-1的作用机制相类似[45]。运动诱导的BDNF表达增加可能部分依赖于脑组织对外周循环IGF-1的吸收作用[46]。因此，运动可能是通过外周循环IGF-1的作用影响海马神经发生、BDNF的表达和抗抑郁过程的。另外，Nakajima等[47]发现跑转轮运动能够降低慢性限制应激对小鼠认知功能以及海马新生细胞增殖的损害作用，同时还能够增加大脑皮层以及肝脏的IGF-1 mRNA及蛋白质的表达。

5.6 5-羟色氨（5-HT）

跑台运动可以提高大鼠中缝核色氨酸羟化酶（5-HT合成限速酶）水平。色氨酸负荷实验研究也发现，跑步能够增加大鼠海马的色氨酸的水平，虽然海马5-HT水平没有特异性增加，但色氨酸水平的提高可能会增加5-HT的合成进而促进神经再生。对不同脑区运动鼠的研究表明，力竭性运动可增加脑内各部位5-HT的合成与更新[48]。运动能够显著提高海马5-HT水平并能有效减缓应激导致的5-HT水平下降[49]，与抗抑郁药有异曲同工效果。同时还发现慢性应激使海5-HT1A受体表达明显下调，而运动能够提高海马5-HT1A受体表达。说明运动能够有效的减缓应激导致的5-HT受体表达下调，使其维持在正常水平。并推测其机制可能为：（1）运动提高海马5-HT水平及5-HT1A受体表达，易化5-HT与5-HT1A受体结合的抑制性神经传导，其作用可能是阻断了大脑对某些厌恶事件和痛苦情绪体验的回忆；（2）5-HT1A受体是G蛋白偶联受体，运动提高5-HT1A受体表达能激活其下游的信号转导通路腺苷酸环化酶-环磷酸腺苷-C反应元件结合蛋白（AC-cAMP-CREB），最终使脑源性神经营养因子（BDNF）生成增加达到减缓应激性海马损伤的目的。

6 总结

抑郁症不仅仅是脑部的功能性疾病，抑郁的发生与脑递质和受体（如5-HT及其受体）以及脑部海马结构上的改变密切相关。伴随着脑部的病变，抑郁患者不仅是情绪上出现问题，而且还存在认知上的障碍。抗抑郁药物靠提高突触间隙5-HT的含量或增强其受体的功能发挥抗抑郁作用。而运动主要通过VGF、内啡肽、VEGF、BDNF、IGF-1 和5-TH来发挥抗抑郁作用。虽然抑郁患者存在的认知障碍属于特质性或状态性目前的研究观点并不统一，但药物或运动改善抑郁患者情绪的同时也提高了患者的认知水平，尽管提高后的认知水平与正常对照组仍然可能存在差异。抑郁症是一种长期慢性的疾病，复发率高。采用复合疗法治疗抑郁症可能比单纯的药物治疗更有效。尤其是进行运动干预和提高BDNF、VGF多肽在脑组织的表达是今后治疗抑郁的可能手段。

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Study on the Impact of Exercise Intervention on Depression

LIU Zhi-gang

Depression is not only a disease of brain function disorders, but also synaptic cleft monoamine neurotransmitters and its receptors function decline. Depressed patients hippocampal volume is significantly reduced, accompanied by a decline in cognitive function. Antidepressant drugs by increasing the content of 5-HT in synaptic gap or enhance the function of its receptor play antidepressant effect. Exercise mainly through VGF, endorphins, VEGF, BDNF, IGF-1 and 5-TH play an antidepressant effect. This article reviewed the pathogenesis of depression, antidepressant effects of drugs and exercise.

Depression; Exercise; Cognitive; VGF; BDNF; 5-TH