布洛芬-烟酰胺共晶制备及其溶解度测定

沈致名，谢 闯，杜 威，尹秋响

（天津大学化工学院，国家工业结晶工程技术研究中心，天津300072）

作为一种新的药物固体形式，药物共晶是一种以氢键或者其他非共价键结合，有固定化学计量比的超分子化合物，其中氢键是共晶的主要结合方式[1-2]。组成共晶的物质是活性药物成分（API）和共晶形成物（CCF），其中，共晶形成物在室温下一般是固体，活性药物成分是分子或者离子化合物[1]。共晶在改善药物物理化学性质方面有很好的作用，它可以提高API的溶解度，增加渗透性和溶出速率等，且共晶稳定性好，共晶的制备过程既省时又省钱，因此作为一种药物新的制剂方式，共晶及其制备方法近年来得到了药物研究界的广泛关注[3-5]。

共晶的制备方法包括溶液法[6]、溶剂蒸发法[7]、熔融法[8]和研磨法[9]，其中溶液法由于设备简单、制备过程容易控制，是一种最适合工业上大规模制备药物共晶的方法。

布洛芬是一种常见的消炎、解热类镇痛药，但是由于其水溶性差，一般布洛芬片剂口服后溶出速率慢，在临床中难以发挥很好的治疗效果。为了适应临床要求，人们一直在研究布洛芬的新制剂[10]。多年来，人们试图从寻找布洛芬的新晶型、盐和溶剂化合物，以解决它的水溶性差等问题，但是只筛选出了几种布洛芬盐[11-12]，而且布洛芬盐稳定性差，药效不佳[13]。Berry等[14]研究发现烟酰胺可与布洛芬形成共晶，为布洛芬新制剂的研究提供了一个新的方向。

Berry等[14]分别采用溶剂蒸发法和加晶种的慢速冷却结晶法研究了布洛芬-烟酰胺共晶的制备过程。所使用的溶剂是乙醇或甲醇单一溶剂，因烟酰胺在两种溶剂中的溶解度都较小，而布洛芬-烟酰胺共晶在两种溶剂中的溶解度都很大，所以共晶制备过程的收率很低，不适合于工业上的大规模生产。

共晶制备过程中溶剂的选择非常关键，最理想的溶剂是API和CCF在其中的溶解度相近，这样从溶液中分离获得共晶的可能性很大；若二者溶解度相差过大，特别是其中一种组分几乎不溶，则得到共晶的可能性很小[15]。本研究通过大量实验发现，对于布洛芬和烟酰胺，难以找到符合这一要求的纯溶剂。但如果采用合适体积配比的水-乙醇混合溶剂，可以达到减小布洛芬和烟酰胺溶解度差异的目的。应用这一原理，成功实现了布洛芬-烟酰胺共晶的大规模制备。

为了提供布洛芬-烟酰胺共晶制备过程放大设计所需的基础数据，本研究还在不同温度下测定了布洛芬-烟酰胺共晶在乙醇-水混合溶剂中的溶解度，并用 Apelblat方程[16]对溶解度数据进行了拟合。

1　实验部分

1.1　试剂和仪器

布洛芬，烟酰胺（质量分数大于99.0%，市售）；乙醇为色谱纯试剂（天津化学试剂三厂）；去离子水，经过复合去离子净化系统过滤。

共晶制备实验装置如图1所示。仪器包括结晶器、机械搅拌和恒温水浴等。

图1　布洛芬-烟酰胺共晶制备装置图Fig.1 Setup for p reparation of ibuprofen-nicotinam ide cocrystal

1.2　实验过程

1.2.1　布洛芬-烟酰胺共晶制备

在293 K水浴恒温下，将一定量的布洛芬和烟酰胺（物质的量之比为1∶1）先后加入250 mL的结晶器中，再加入80 g乙醇-水混合溶剂，其中乙醇/水的体积比例变化范围为0.85～9.78，开动机械搅拌，使其全溶（一般需 0.5～1.0 h），恒温 2.0～3.0 h后观察现象。对于乙醇/水的体积比例为1.82～7.11的实验现象是：溶液澄清后恒温过程中，结晶器中将逐渐有细小晶体出现；而其他体积比例的溶液中未有出晶现象。出晶后再保温反应2.0 h后，将产品过滤，放在室温干燥箱中干燥24.0 h。

1.2.2　共晶产品的表征

对所制备的实验样品，分别进行X射线粉末衍射（PXRD）和差示扫描量热（DSC）分析。

PXRD分析采用日本理学（Rigaku）D/max-2500型X-射线衍射仪，射线源为 Cu/K_α1 （λ=0.154 18 nm），扫描范围为 2°～30°（2θ），扫描步长为 0.02°，速率为 4（°）/min，电源设置为 40 kV，100 mA。

DSC分析采用瑞士Mettler Toledo DSC 1/500型差示扫描量热仪，NETZSCH铝坩埚，保护气为氮气，样品质量10 mg左右，测试温度范围25～200℃，升温速率10℃/min。

1.2.3　溶解度测定

采用重量法测定布洛芬-烟酰胺共晶在乙醇-水混合溶剂中的溶解度。取12 mL的不同体积比的溶剂分别加入在50 mL的锥形瓶中，向锥形瓶中加入过量布洛芬-烟酰胺共晶，在一定温度下，用恒温水浴摇床进行24.0 h振荡（保证温度波动在±0.05℃内），使其充分达到溶解平衡。然后静置12.0 h以上，使未溶解的过量固体完全沉淀。取上层清液，用0.45μm的滤膜进行过滤后放入表面皿（表面皿质量m0，放入溶液后质量m1），将其放入30℃的干燥箱干燥24.0 h以上，然后每隔0.5 h称量1次，直到表面皿的总质量（m2）不变。在同一条件下，重复3次实验并取平均值，用于溶解度计算：

式（1）中，M1为布洛芬-烟酰胺共晶摩尔质量，A和B分为乙醇和水的摩尔质量，x1为混合溶剂中乙醇的摩尔分数。

2　结果与讨论

2.1　布洛芬-烟酰胺共晶的表征

为了验证本研究制备的样品是布洛芬-烟酰胺共晶，进行了一系列的表征。

采用Nikon Eclipse E200型光学显微镜（OM）分别对共晶制备实验中使用的原料布洛芬和烟酰胺以及共晶样品进行形态观测。OM照片如图2所示。

图2　布洛芬 a）；烟酰胺 b）和共晶 c）的 OM照片Fig.2 OM im age of a）ibuprofen，b）nicotinam ide，and c）cocrystal product

由图2可见，布洛芬晶体呈不规则的颗粒状，烟酰胺晶体呈杆状，而布洛芬-烟酰胺共晶呈片状，3者晶体形态明显不同，初步说明在结晶过程中产生了形态完整的新晶体，且结晶度较高。

实验样品的PXRD分析结果如图3所示。为便于对比，图3中同时示出了布洛芬、烟酰胺的PXRD谱图，并在图3中绘制了文献上报道的布洛芬-烟酰胺共晶的PXRD谱图的特征峰[14]。

图3　烟酰胺、布洛芬和本研究制备的共晶和文献中报道的共晶[14]PXRD谱图Fig.3 PXRD patterns of nicotinam ide，ibup rofen，cocrystal and the reported cocrystal in article[14]

由图3可见，本研究实验样品的PXRD谱图与其制备原料（布洛芬、烟酰胺）的谱图完全不一样，在2θ=5.9、13.7和27.5°的位置上出现了新的特征峰。对比文献[14]报道的结果，说明本研究制备的样品是布洛芬-烟酰胺共晶。

布洛芬、烟酰胺和共晶样品的DSC分析结果如图4所示。

图4　布洛芬，烟酰胺和共晶样品的DSC曲线Fig.4 DSC curves of ibuprofen，nicotinam ide and cocrystal

本研究制备的共晶样品的熔点为96℃，高于布洛芬的熔点（78℃），低于烟酰胺的熔点（130℃），与文献[14]报道的布洛芬-烟酰胺共晶的熔点（95.1℃）非常接近，进一步证明本研究制备的样品是布洛芬-烟酰胺共晶。

2.2　布洛芬-烟酰胺共晶过程影响因素考察

在20℃下，改变混合溶剂中乙醇和水的体积配比，分别进行了布洛芬-烟酰胺共晶制备研究，结果如表1所示。

表1　不同溶剂配比下布洛芬-烟酰胺共晶制备实验结果Tab le 1 Preparation experim en t resu lts of ibup rofennicotinam ide cocrystal with d ifferent ratio of solvent

由表1可知：只有当混合溶剂中乙醇与水的体积配比在1.82～7.11的范围内时，才能制备出布洛芬-烟酰胺共晶；而且随着乙醇与水体积配比的增大，共晶收率呈现先增大再减小的趋势，当体积配比为2.76时，共晶收率达到最大值（76.31%）。

与Berry的制备方法相比，本研究由于选择了合适的混合溶剂体系，通过调整乙醇与水的体积配比，使布洛芬和烟酰胺在混合溶剂中的溶解度相当，共晶产品收率高，而且制备过程简单，因此本方法更适合于大规模工业化生产。

2.3　布洛芬-烟酰胺共晶溶解度数据的测定与拟合

为了提供布洛芬-烟酰胺共晶制备过程放大设计所需的基础数据，本研究在5～30℃温度范围内测定了布洛芬-烟酰胺共晶在不同体积比乙醇-水混合溶剂中的溶解度数据，结果如表2和图5所示。

表2　不同温度下布洛芬-烟酰胺共晶在乙醇-水混合溶剂中溶解度Tab le 2 Solubility of ibup rofen-nicotinam ide cocrystal in ethanol-water m ixtures at different tem perature

图5　布洛芬-烟酰胺共晶在乙醇-水混合溶剂中溶解度随温度的变化（均为体积比）Fig.5 Effect of tem peratu re on solubility of ibup rofennicotinam ide in ethanol-water m ixtures

由图5可见，布洛芬-烟酰胺共晶在乙醇-水混合溶剂中的溶解度随温度的升高及乙醇体积分数的增大而增大。

为了便于溶解度数据的使用，本研究采用Apelblat方程对其进行了拟合：

式（2）中，x为共晶的摩尔分数，T为温度（K）；A，B，C为Apelblat方程的参数。

拟合结果见表3。表3中同时示出了关联模型拟合的相对均方根偏差（RMSD），其计算式为：

式（3）中，N为数据点个数；xi和 xcal，i分别表示溶解度的实验值和计算值。

由拟合的相对均方根偏差可知，Apelblat方程能够很好的关联布洛芬-烟酰胺共晶在乙醇-水混合溶剂中的溶解度数据。

表3　布洛芬-烟酰胺共晶在乙醇-水混合溶剂中溶解度的Apelb lat方程参数Table 3 Parameters of the Apelblat Equation for ibuprofennicotinam ide cocrystal in ethanol-water mixtures

3　结论

采用乙醇-水混合溶剂，通过溶液结晶法可以实现布洛芬-烟酰胺共晶的大规模制备。当混合溶剂中 V（乙醇）/V（水）为 1.82～7.11时，随着 V（乙醇）/V（水）的增大，布洛芬-烟酰胺共晶的收率先增大再减小，在 V（乙醇）/V（水）为2.76时共晶收率达到最大值。对布洛芬-烟酰胺共晶在乙醇-水混合溶剂中的溶解度测定，结果表明，随着温度和乙醇体积比例的升高，布洛芬-烟酰胺共晶在该混合溶剂中的溶解度增大；Apelblat方程可以很好地关联布洛芬-烟酰胺共晶的溶解度数据。

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