系统性红斑狼疮合并Evans综合征临床特点

王来芳，赵　清，王　立，郑文洁，赵　岩，曾小峰，张奉春

(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院风湿免疫科，风湿免疫病学教育部重点实验室，北京 100730)

ChinJAllergyClinImmunol，2014，8(3)：170- 173

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)是较为常见的自身免疫性疾病，多发生于育龄期妇女，可导致多系统多脏器损害。SLE患者血液系统受累并不少见，主要表现为白细胞减少、贫血、血小板减低，甚至出现全血细胞减少。Evans综合征为特发性血小板减少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP)和自身免疫性溶血性贫血(autoimmune hemolytic anemia，AIHA)先后或同时发生。Evans综合征患者常表现为迁延、反复发作的血小板减少及溶血，严重者可致死。目前，国内外对SLE合并Evans综合征的研究仅见少数报道，且多为个案。为提高临床对此认识，本文回顾性分析SLE合并Evans综合征患者特点，以期达到早期识别以利于改善预后。

资料和方法

研究资料

收集2004年1月至2012年7月北京协和医院风湿免疫科住院的SLE合并Evans综合征患者资料。SLE诊断符合美国风湿病学会1997年修正的SLE分类标准[1]。SLE疾病活动指数(systemic lupus erythematosus diease activity index，SLEDAI)评估：0～4分为病情稳定不活动，5～9分为轻度活动，10～14分为中度活动，>15分为重度活动[2]。Evans综合征符合ITP和AIHA的诊断标准[3]，并经血涂片、骨髓涂片及活检证实，排除其他原因引起血液系统损害。

Evans综合征治疗效果标准

完全缓解(complete remission，CR)：血小板升至100×109L，血红蛋白达120 gL且无溶血表现。部分缓解(partial remission，PR)：血小板升至50×109L，血红蛋白达100 gL。无效：未达到CR和PR。复发：随访中达CR或PR的患者血小板降至50×109L以下和(或)血红蛋白低于100 gL并伴溶血表现。

研究方法

回顾性分析SLE合并Evans综合征患者临床表现，实验室检查，治疗及预后等临床资料。

统计学处理

结　　果

一般情况

共纳入SLE合并Evans综合征患者22例，占同期住院成人SLE患者的0.65%(223400例)。其中，男3例，女19例，年龄16～53岁，平均年龄(35.1±11.5)岁。22例患者中11例(50%)以血液系统损害为首发表现，从首发血液系统损害至确诊SLE的时间为6个月～18年，中位时间为124个月。其中，6例以ITP首发，男1例，女5例，平均年龄(40.3±10.6)岁，首发症状至确诊间隔中位时间为114个月；5例以AIHA首发，男1例，女4例，平均年龄(29.6±7.1)岁，首发症状至确诊间隔中位时间为48.5个月。

6例患者在SLE确诊后4～132个月后出现Evans综合征，中位时间68个月；这6例中男1例，女5例，平均年龄(35.5±16.8)岁。11例患者先确诊Evans综合征，至确诊SLE的间隔中位时间为26个月；这11例患者中，男2例，女9例，平均年龄(32.6±10.9)岁。二者同时诊断者5例，均为女性，平均年龄(38.0±1.8)岁。伴发其他结缔组织病5例(22.7%)，抗磷脂抗体综合征3例，系统性硬化症和原发性胆汁淤积性肝硬化各1例。其中1例以血栓首诊为抗磷脂抗体综合征患者于确诊SLE间隔10年。

临床表现

所有22例患者中，肾脏受累13例(59.1%)(肾病综合征6例，肾功能不全1例)，皮肤黏膜受累9例(40.9%)(脱发2例、光过敏6例、口腔溃疡1例)，关节炎9例(40.9%)，面部红斑6例(27.3%)，神经系统受累4例(18.2%)，雷诺现象、消化系统受累、肺部受累各2例(9.1%)，心脏受累和浆膜腔积液各1例(4.5%)。SLEDAI评分3～30分，平均(11.5±7.6)分。SLE重度活动5例，中度活动4例，轻度活动10例，病情稳定3例。

实验室检查

所有22例患者均出现贫血、血小板减少。血红蛋白最低值为26～102 gL，平均61 gL；其中，中度贫血(60～90 gL)11例，重度贫血(30～60 gL)9例，极重度贫血(<30 gL)2例。血小板计数最低值为1×109L～90×109L，平均58×109L，其中20×109L～50×109L者8例，<20×109L者6例。15例患者直接Coombs试验阳性，2例患者Coombs试验阴性但有明显的临床溶血证据。超声检查示3例肝脏肿大，14例脾脏肿大，1例肝、脾均肿大。

22例患者血清抗核抗体均阳性，抗双链DNA抗体阳性6例(27.3%)，抗SSA抗体阳性7例(31.8%)，抗Sm抗体阳性4例(18.2%)，抗核糖核蛋白抗体阳性5例(22.7%)，抗核糖体核糖核蛋白抗体阳性6例(27.3%)，抗磷脂抗体阳性6例(27.3%)(抗心磷脂抗体阳性6例，狼疮抗凝物阳性4例，抗β2糖蛋白1抗体阳性2例)，抗血小板抗体阳性3例(13.6%)。补体下降17例(72.3%)，免疫球蛋白升高13例(59.1%)。

治疗及转归

转归：21例患者有不同程度好转，13例达到CR，8例PR。其中1例经过多次甲泼尼龙冲击、静脉人免疫球蛋白及长期大剂量激素联用多种免疫抑制剂(环磷酰胺长春新碱环孢素)治疗，病情反复复发(血红蛋白40～50 gL)，并出现不良反应(股骨头坏死和高血压)，应用利妥昔单抗375 mgm2，3次，达到CR。随诊12～24个月，11例病情反复，多为糖皮质激素减至5～15 mgd时复发，再次增加激素剂量并联合多种免疫抑制剂后好转。1例死于狼疮肾衰竭合并原发性胆汁淤积性肝硬化所致肝硬化、肝性脑病。

讨　论

血液学异常表现是SLE患者最常见的症状之一，几乎所有SLE患者在病程中均会出现1种或几种血液学异常表现，部分SLE患者以血液系统损害为首发表现，甚至可在SLE典型症状前多年出现，早期易被误诊为血液病。Evans综合征罕见，约5%～10%的SLE患者可伴AIHA，伴血小板减少的SLE约占20%～40%[3- 4]。Evans综合征合并SLE罕见，以Evans综合征起病者约3%～15%可发展为SLE[5-6]。

本研究发现，SLE合并Evans综合征患者50%以血液系统(ITPAIHA)为首发表现，某些患者较长时间仅有血液系统表现，而无其他系统受累，自身抗体阴性，或低滴度抗体阳性，但随着病程发展，抗体逐渐出现或滴度增高，并出现典型的SLE特异性抗体如抗Sm抗体及抗双链DNA抗体阳性。因此，早期不易引起重视，导致发病时间与诊断时间间隔较长，仅有血栓形成者更易被忽视，本文1例以血栓首诊为抗磷脂抗体综合征患者，间隔10年才确诊为SLE。

SLE伴发Evans综合征以女性多见，且Evans综合征多出现在SLE多系统性损害及疾病活动时，临床易并发口腔溃疡、浆膜腔积液和肾脏损害[6]等。本组患者亦以女性为主(男女之比为3∶19)。SLE伴发Evans综合征时，患者常有多系统受累，发病率最高为肾脏受累(59.1%)，其次是皮肤黏膜和关节炎(40.9%)、神经系统受累(18.2%)、胃肠道和肺部(9.1%)。另外，本组5例SLE伴发Evans综合征患者同时还合并其他自身免疫性疾病，与文献[6]相符。

SLE患者伴发Evans综合征的发病机制尚不十分清楚。目前认为，二者均为自身免疫疾病，主要与免疫介导有关，体内存在针对红细胞和血小板的自身抗体的免疫系统。该类患者体液免疫和细胞免疫同时存在，体液免疫作用可能更大，表现为T细胞功能紊乱，B细胞产生针对骨髓血细胞的自身抗体增多，多种免疫复合物和抗体存在血液中，免疫监视和自身识别功能发生障碍，使血细胞及骨髓受到破坏。研究显示，SLE伴发AIHA和(或)ITP患者抗磷脂抗体(包括抗心磷脂抗体和抗β2糖蛋白Ⅰ抗体)升高，可能参与了致病[3,7-8]。另有研究发现，Evans综合征患者病情活动时CD4+CD25+调节性T细胞(regulatory T cell，Treg)显著降低，随着病情缓解而升高，因此CD4+CD25+ Treg免疫调节异常可能与Evans发病和预后有关[9-10]。

Evans综合征患者多对糖皮质激素反应良好，但与ITP和AIHA不同，Evans综合征病情迁延、不易彻底治愈，激素减药过程中容易复发。目前尚没有明确的治疗指南，初始治疗仍以糖皮质激素和(或)免疫球蛋白为主。难治型患者可考虑行切脾手术、应用达那唑、免疫抑制剂、血浆置换等方式。利妥昔单抗为抗CD20单克隆抗体，能特异性杀伤表达CD20的B细胞，已应用于多种自身免疫病的治疗。同时，利妥昔单抗已成为ITPAIHA标准二线治疗药物，以减少脾脏切除率。近年来，国际上用利妥昔单抗治疗部分难治性和复发性Evans综合征患者也取得了一定疗效[11-12]。本研究所有患者均应用糖皮质激素治疗，其中12例患者进行了激素冲击治疗，且所有患者均应用1种或以上免疫抑制剂。然而，不论哪种治疗方法，患者疾病复发率仍较高。本文研究发现，糖皮质激素减至15 mgd是疾病复发的高峰，联合应用多种免疫抑制剂可更好使糖皮质激素减量，而在应用免疫抑制剂控制SLE其他症状同时也使Evans症状得以控制或有助于延长疾病缓解期，减少复发。

综上所述，SLE合并Evans综合征罕见，发生于SLE多系统受累及活动期。部分患者在SLE确诊前多年表现为ITP或AIHA，早期自身抗体不特异，症状不典型，易被误诊为血液系统疾病而延误治疗。因此，对于存在血细胞减少尤其是ITP和(或)AIHA患者，应详细追问病史，全面查体，及时筛查多种自身抗体，定期随访密切观察，以期早期诊断和治疗。

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