Ⅱ/Ⅲ期直肠癌术前短程放疗与常规放化疗疗效的Meta分析
2014-04-08刘菊英陈震章刘雅恬王飞江
刘菊英,陈震章,刘雅恬,陈 薇,王飞江, 何 侠
直肠癌术前放疗与术后放疗相比可缩小肿瘤体积,降低分期,使手术切除更加容易,对低位直肠癌有可能提高保肛几率。目前NCCN指南推荐Ⅱ/Ⅲ期直肠癌的标准治疗方案是术前放化疗。术前放疗有两种方式:
(1)术前短程放疗(short-course preoperative radiotherapy, SCRT):放疗剂量25 Gy,单次照射剂量5 Gy,每日1次,连续5日,放疗结束后1周手术。
(2)术前常规放化疗(preoperative chemo-radiotherapy,CRT):放疗剂量45~50.4 Gy,每次照射剂量1.8~2.0 Gy,每日1次,每周5次,持续4.5~5.5周,同步化疗的首选药物为5-Fu或卡培他滨,放疗结束后4~8周手术。
直肠癌这两种术前放疗方式究竟孰优孰劣目前尚无定论。为此,本研究通过复习Ⅱ/Ⅲ期直肠癌术前短程放疗与术前常规放化疗随机对照研究的文献,对其进行 Meta 分析,比较两种术前放疗方案的疗效与毒性差异,以期为临床治疗直肠癌术前放疗方案的选择提供参考。
1 资料与方法
1.1 文献检索
通过计算机检索Cochrane Library、PubMed、EMbase、中国期刊全文数据库(CNKI)、万方数据库、中文科技期刊数据库等。检索时间均截止于2014年10月,收集关于Ⅱ/Ⅲ期直肠癌SCRT与CRT临床随机对照研究的文献。英文检索词为“rectal cancer”、“neoadjuvant”、“preoperative”、“radiotherapy”、“chemoradiotherapy”、“short-course”、“long-course”和“randomized controlled trial”。中文检索词为“直肠癌”、“术前”、“新辅助”、“放化疗”、“放疗”、“短程”、“长程”和“随机对照研究”。
1.2 纳入与排除标准
纳入标准:随机对照研究;直肠癌临床分期为T2~T4伴或不伴区域淋巴结转移,并至少以腔内超声或者盆腔 MRI 作为分期依据;应用SCRT或CRT两种标准治疗方案作为可切除直肠癌新辅助治疗措施,后接受根治性手术。
排除标准:非随机对照研究;初始不可切除直肠癌;直肠癌伴腹水或者远处转移;直肠癌术后复发;直肠癌合并结肠癌;直肠癌伴肠梗阻或穿孔;姑息性手术;非手术治疗患者。
1.3 文献资料筛选及提取
由2位研究者分别阅读查阅所有文献的题目和摘要,依照纳入与排除标准,筛选符合要求的文献,查找并阅读全文,确定纳入的试验结果,各自提取资料后2人交叉核对,对产生的分歧通过双方讨论决定,从而保证数据的准确性。
1.4 文献质量评价
采用Cochrane协作组偏倚风险评估方法(The Cochrane Collaboration’s tool for assessing risk of bias),对纳入的随机对照研究的文献质量进行评价。评价内容包括随机序列的产生、分配隐藏、参与者和实施者盲法、结果评估盲法、不全结果数据的报告、选择性报告及其他来源的偏倚。
1.5 统计方法与资料合成
采用统计软件RevMan5.3进行Meta分析。计数资料采用相对危险度(relative risk,RR)为疗效分析统计量,局部复发及生存分析采用风险比(hazard ratio,HR)为疗效分析统计量,各效应量均以95%可信区间(Confidence Interval,CI)表示。纳入试验同质性好(P>0.05,I2<50 ),采用固定效应模型分析,反之则采用随机效应模型分析。
2 结果
2.1 文献筛选及检索结果
严格按照纳入及排除标准,通过阅读文献题目及摘要,初步纳入文献9篇,通过阅读全文,最终纳入文献共3篇[1-3],两项多中心随机对照研究。
2.2 纳入文献质量评价结果
纳入的两项临床随机对照研究均遵循随机对照原则,对失访和中途退出病例均有报道,文献质量评价结果见表1。
表1 纳入随机对照试验文献质量的评价结果
2.3 Meta分析结果
2.3.1 T分期降期 两项随机对照研究[1,3]报道了T分期降期率。异质性结果显示各研究间无统计学差异(P=0.75,I2=0%),采用固定效应模型进行meta分析,结果显示短程放疗组T分期降期率明显低于常规放化疗组,差异具有统计学意义(RR=0.64,95%CI:0.53~0.77,P<0.05),见图1。
图1 术前短程放疗与术前常规放化疗T分期降期率比较的 Meta 结果
2.3.2 病理完全反应率 两项随机对照研究[2-3]报道了病理完全反应率。异质性结果显示各研究间无统计学差异(P=0.50,I2=0),采用固定效应模型进行Meta分析,结果显示短程放疗组病理完全反应率低于常规放化疗组,差异具有统计学意义(RR=0.006,95%CI:0.02~0.19,P<0.05),见图2。
图2 术前短程放疗与术前常规放化疗病理完全反应率比较的Meta结果
2.3.3 保肛率 两项随机对照研究[1,3]报道了保肛率。异质性结果显示各研究间无统计学差异(P=0.20,I2=40%),采用固定效应模型进行Meta分析,结果显示两组无明显统计学差异(RR=0.97,95%CI:0.86~1.10,P=0.65),见图3。
图3 术前短程放疗与术前常规放化疗保肛率比较的Meta结果
2.3.4 局部复发率 两项随机对照研究[2-3]报道了局部复发率。异质性结果显示两研究间无统计学差异(P=0.20,I2=39%),采用固定效应模型进行Meta分析,结果显示两组无统计学差异(HR=0.94,95%CI:0.74~1.19,P=0.60),见图4。
图4 术前短程放疗与术前常规放化疗局部复发率比较的Meta结果
2.3.5 总生存率 两项随机对照研究[2-3]报道了总生存率。异质性结果显示两研究间无统计学差异(P=0.63,I2=0),采用固定效应模型进行Meta分析,结果显示两组无统计学差异(HR=0.97,95%CI:0.88~1.08,P=0.61),见图5。
图5 术前短程放疗与术前常规放化疗总生存率比较的Meta结果
2.3.6 晚期严重毒性反应 两项随机对照研究[2-3]报道了晚期严重毒性反应。异质性结果显示两研究间无统计学差异(P=0.23,I2=31%),采用固定效应模型进行Meta分析,结果显示短程放疗组晚期严重毒性反应率与常规放化疗组无统计学差异(RR=1.02,95%CI:0.58~1.77,P=0.96),见图6。
图6 术前短程放疗与术前常规放化疗术后晚期严重并发症比较的Meta结果
2.4 发表偏倚
由于本研究最终纳入的研究仅有两项,因此未作漏斗图分析,但不排除发表偏倚的可能。
3 讨论
CAO/ARO/AIO-94以及NSABP R-03 两项比较Ⅱ/Ⅲ期直肠癌术前常规放化疗与术后放化疗前瞻性随机临床研究[4-5],结果显示术前常规放化疗提高了病理完全缓解率及保肛率,降低局部复发率,由此术前放化疗成为Ⅱ/Ⅲ期直肠癌患者的标准治疗模式。但由于术前短程放疗具有经济、操作简单、依从性好等优点,北欧各国推荐Ⅱ/Ⅲ期直肠癌采用术前短程放疗。术前短程放疗与单纯手术比较的多项前瞻性随机临床研究的结果显示明显提高了局控率,成为北欧各国的主要放疗模式[6-8]。Sajid等[9]对低位局部晚期直肠癌两种治疗方案的比较研究进行系统综述,结果显示保肛率、局部复发率及总生存率等无明显差异。本Meta分析结果与其相似,但术前常规放化疗较术前短程放疗提高了T分期降期和病理完全反应率。
术前放疗优势在于可使Ⅱ/Ⅲ期直肠癌肿瘤退缩及T分期降期,约15%~30%达到病理完全缓解[5,10],这是判断患者预后及能否行低位直肠癌保肛的重要指标[11-12]。本Meta分析结果显示,术前常规放化疗的T分期降期及病理完全反应率均优于术前短程放疗,这可能是由于术前常规放化疗手术间隔时间较长,可使肿瘤逐渐退缩,以及同步化疗具有放疗增敏作用,从而增加了放疗疗效。正在进行的Stockholm Ⅲ期临床研究[13]及Latkauskas等[14]随机对照研究将术前短程放疗时间延长至4~8 周,观察病理反应率与手术间隔时间是否有关,期待其结果报道。术前常规放化疗虽然在T分期降期及病理完全反应率均优于术前短程放疗,但Meta分析结果显示两组保肛率相似,我们分析这可能与部分患者术前肿瘤负荷大,距肛缘较近,虽然T分期降期或达病理完全缓解,手术医生根据术前情况为避免局部复发仍然采用了非保肛手术有关。
Ⅱ/Ⅲ期直肠癌术前放疗不但使局部区域复发率下降至6%~8%,同时可能有无进展生存及总生存获益[4-5]。纳入本Meta分析的两项研究[2-3]的病例数分别为316和326,结果与Sajid等[9]系统综述相似,两组局部复发率及总生存率均无明显差异。但这两项研究仅报道了4年和5年的局部复发率及总生存率,随访时间尚短。德国CAO/ARO/AIO-94研究[15]术前常规放化疗5年局部复发率和总生存率分别为6%和76%,10年局部复发率和总生存率分别为7.1%和59.6%。
理论上,术前短程放疗增加了晚期毒性反应,主要表现为胃肠道毒性,包括长期腹泻、肠梗阻、吻合口狭窄及漏发生等。仅Bujko等[2]报道短程放疗和常规放疗晚期毒性反应发生率无明显差异,分别为28.3%和27.0%。本Meta分析结果显示晚期严重毒性反应两组无显著性差异,但这两项研究[2-3]报道的是4年和5年晚期严重毒性反应发生率,尚需更长随访时间和更多的随机对照研究进行Meta分析。
综上所述,Ⅱ/Ⅲ期直肠癌术前短程放疗与常规放化疗疗效及毒性反应相比,术前常规放化疗能提高T分期降期率和病理完全反应率,但局部复发率、生存率、晚期严重毒性反应均无明显差异。由于本文纳入文献和病例数量的限制,结果仍需大样本及多中心的随机对照试验进一步验证。
参考文献:
[1] Bujko K, Nowacki MP, Nasierowska-Guttmejer A, et al.Sphincter preservation following preoperative radiotherapy for rectal cancer: report of a randomised trial comparing short-term radiotherapy vs.conventionally fractionated radiochemotherapy[J].Radiother Oncol, 2004, 72(1):15-24.
[2] Bujko K, Nowacki MP, Nasierowska-Guttmejer A, et al.Long-term results of a randomized trial comparing preoperative short-course radiotherapy with preoperative conventionally fractionated chemoradiation for rectal cancer[J].Br J Surg, 2006,93(10): 1215-1223.
[3] Ngan SY, Burmeister B, Fisher RJ, et al.Randomized trial of short-course radiotherapy versus long-course chemoradiation comparing rates of local recurrence in patients with T3 rectal cancer: Trans-Tasman Radiation Oncology Group trial 01.04[J].J Clin Oncol,2012,30(31): 3827-3833.
[4] Sauer R, Becker H, Hohenberger W, et al.Preoperative versus postoperative chemoradiotherapy for rectal cancer[J].N Engl J Med, 2004, 351(17):1731-1740.
[5] Roh MS, Colangelo LH, O'Connell MJ, et al.Preoperative multimodality therapy improves disease-free survival in patients with carcinoma of the rectum: NSABP R-03[J].J Clin Oncol, 2009,27(31):5124-5130.
[6] Folkesson J, Birgisson H, Pahlman L, et al.Swedish Rectal Cancer Trial: long lasting benefits from radiotherapy on survival and local recurrence rate[J].J Clin Oncol.2005,23(24):5644-5650.
[7] Kapiteijn E, Marijnen CA, Nagtegaal ID, et al.Preoperative radiotherapy combined with total mesorectal excision for resectable rectal cancer[J].N Engl J Med,2001,345(9):638-646.
[8] Quirke P, Steele R, Monson J, et al.Effect of the plane of surgery achieved on local recurrence in patients with operable rectal cancer: a prospective study using data from the MRC CR07 and NCIC-CTG CO16 randomised clinical trial[J].Lancet, 2009,373(9666):821-828.
[9] Sajid MS, Siddiqui MR, Kianifard B, et al.Short-course versus long-course neoadjuvant radiotherapy for lower rectal cancer: a systematic review[J].Ir J Med Sci, 2010, 179(2):165-171.
[10] Shivnani AT, Small W Jr, Stryker SJ, et al.Preoperative chemoradiation for rectal cancer: results of multimodality management and analysis of prognostic factors[J].Am J Surg, 2007, 193(3):389-393.
[11] Rdel C, Martus P, Papadoupolos T, et al.Prognostic significance of tumor regression after preoperative chemoradiotherapy for rectal cancer[J].J Clin Oncol, 2005, 23(34):8688-8696.
[12] Crane CH, Skibber JM, Feig BW, et al.Response to preoperative chemoradiation increases the use of sphincter-preserving surgery in patients with locally advanced low rectal carcinoma[J].Cancer, 2003, 97(2):517-524.
[13] Pettersson D, Cedermark B, Holm T, et al.Interim analysis of the Stockholm Ⅲ trial of preoperative radiotherapy regimens for rectal cancer[J].Br J Surg, 2010, 97(4): 580-587.
[14] Latkauskas T, Pauzas H, Gineikiene I, et al.Initial results of a randomized controlled trial comparing clinical and pathological downstaging of rectal cancer after preoperative short-course radiotherapy or long-term chemoradiotherapy, both with delayed surgery[J].Colorectal Dis, 2012, 14(3): 294-298.
[15] Sauer R, Liersch T, Merkel S, et al.Preoperative versus postoperative chemoradiotherapy for locally advanced rectal cancer: Results of the German CAO/ARO/AIO-94 randomized phase III trial after a median follow-up of 11 years[J].J Clin Oncol,2012,30(16):1926-1933.