糖尿病心肌病的药物治疗研究进展

席晓慧，王福文，牟艳玲

(1山东省医学科学院药物研究所，济南250062;2济南大学、山东省医学科学院医学与生命科学学院)

糖尿病心肌病(DCM)是糖尿病性心脏病的特异性病变，是糖尿病(DM)心血管并发症的重要组成部分，也是DM患者死亡的主要原因。现已公认，DCM是一个独立的原发病，其发病不依赖于高血压、冠心病和其他已知心脏疾病。DCM早期的主要表现为心肌肥大和舒张功能不全，随后出现心室壁变厚、心肌细胞凋亡和心肌纤维化，晚期主要为收缩功能不全，容易并发心律失常、心力衰竭，甚至猝死［1］。目前认为，糖脂代谢紊乱、胰岛素抵抗(IR)、细胞内钙平衡异常、肾素—血管紧张素—醛固酮系统(RAAS)活化、内皮功能紊乱等可能引起DCM，某些炎症因子和脂肪因子在DCM发病中也起重要作用［2］。DCM发病机制复杂，目前尚无特效的治疗方案，其治疗药物主要包括口服降糖药、β受体拮抗剂、作用于RAAS的药物、钙拮抗剂与钙蛋白酶拮抗剂、调脂药等，传统中医药治疗DCM也有一定疗效。现结合文献对DCM的药物治疗研究进展综述如下。

1 口服降糖药

高血糖是DCM的关键始动因素，其可使游离脂肪酸(FFA)和活性氧中间体(ROS)水平升高，促进氧化应激;慢性高血糖可通过多种机制导致心肌损害，包括心功能障碍、心肌细胞凋亡、内皮功能障碍等。口服降糖药能促进胰岛素分泌，改善IR，促进组织对葡萄糖的利用，预防DCM发生和降低及其严重程度。常用的口服降糖药有磺酰脲类(SUs)、双胍类、胰岛素增敏药、二肽基肽酶4(DPP4)抑制剂及非磺酰脲类促胰岛素分泌剂等。

二甲双胍现已成为各国指南共同推荐治疗T2DM的首选药物，其通过激活磷酸腺苷激活蛋白激酶(AMPK)发挥药理作用。许多研究表明，AMPK可调节糖脂的能量代谢，促进NO合成，改善IR，抑制心肌细胞凋亡，减轻心肌纤维化，起到保护心脏的作用［3］。噻唑烷酮类化合物(TZDs)能直接降低IR，改善胰岛β细胞功能和胰岛素敏感性，其代表药物吡格列酮对T2DM患者的心血管并发症有明显疗效，但其可能增加心肌梗死的风险［4］，不适用于DCM的防治。二甲双胍和TZDs都是胰岛素增敏剂，与二甲双胍单药相比，联用吡格列酮和二甲双胍能更好地改善T2DM患者的胰岛素敏感性。

ATP敏感K+通道(KATP)在心脏功能中至关重要，SUs药物可引起KATP通道关闭，加重心肌损伤;迄今为止，对第一、二代SUs与心血管风险的研究从未停歇，但争议不断。格列美脲为第三代SUs，具有胰岛素增敏作用，能减轻IR，诱导NO形成，保护内皮细胞功能，且一些基础研究及回顾性研究尚未表明其有心血管危害，安全性较高［5］。瑞格列奈为速效促胰岛素分泌剂，主要降低餐后高血糖，在降低DM心血管并发症发病率方面具有重要作用［6］。DPP4抑制剂西他列汀能可改善DM大鼠的左室顺应性，减少心肌肥大和Ⅰ型胶原蛋白表达，但不改变其收缩功能［7］，可用于防治 DCM，与 SUs、二甲双胍联用可显著降低糖化血红蛋白水平［8］，改善心肌损伤，降低DM患者心血管并发症的发生率。

2 β受体拮抗剂

心脏自主神经病变患者的心脏及β肾上腺素兴奋性增强，可导致心室肥厚、心肌细胞凋亡、心肌纤维化等，β受体拮抗剂选择性地与β肾上腺素受体结合，可拮抗神经递质和儿茶酚胺对β肾上腺受体的激动作用，减慢心率，减弱心肌收缩力，减少心肌耗氧量，改善左室重构及心功能。近年来，因为第一代β受体拮抗剂可影响血糖控制，用于高血压治疗时增加新发DM的风险，故β受体拮抗剂在DM患者中的应用受到质疑;此外，该类药物可增加IR，掩盖低血糖反应导致的猝死发生［9］。近期临床研究表明，β受体拮抗剂美托洛尔能改善DCM大鼠的心肌肥大和心功能不全，抑制脂肪酸氧化，降低血清葡萄糖水平，提高胰岛素水平［10，11］。卡维地洛、比索洛尔不但能降低DM患者心力衰竭的病死率及猝死率，而且不会影响血糖、血脂的控制［12］。

3 作用于RAAS的药物

作用于RAAS的药物主要有血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)和直接肾素抑制剂。研究显示，血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)可通过多种机制影响心脏舒张功能，导致心肌重塑［2］。直接肾素抑制剂可通过直接抑制肾素，从源头上抑制AngⅡ生成。ACEI作用于ACE，可抑制AngⅠ向 AngⅡ转化。ARB可直接抑制 AngⅡ与AT1结合，从而减轻心肌重塑［13］。此外，抑制AngⅡ生成可减少缓激肽降解，促进NO生成，改善内皮功能及IR，降低心脏负荷。

依那普利属于ACEI，动物实验表明，低剂量的依那普利可改善DM大鼠的心脏收缩和舒张功能［14］。阿利吉仑属于第2代肾素抑制剂，其能减少DCM大鼠心脏组织中的前肾素受体表达，改善舒张功能障碍、心肌肥大及心肌纤维化等心肌损伤［15］。缬沙坦属于ACIE，其能降低DCM大鼠的心肌细胞凋亡和心肌纤维化水平［16］。在临床用药方面应首选足量ACEI治疗，当患者不能耐受ACEI时，ARB是其合理的替代药物，但不推荐同时联用两药，必须联用时应密切注意患者的血钾水平和肾功能［17］。此外，作用于RAAS的药物有显著降低血压的作用，应用时需注意其低血压的不良反应。

4 钙拮抗剂及钙蛋白酶拮抗剂

DM患者心肌细胞内钙潴留，导致心脏结构和功能异常。钙离子拮抗剂作用于L型钙通道，可逆转细胞内的钙超载，预防DM诱导的心肌改变。维拉帕米为钙拮抗制，其可调节细胞内钙平衡，长期用药可显著改善心肌损害［18］，但其负性肌力作用可使以收缩功能障碍为主的心力衰竭患者心功能恶化。氨氯地平属于钙通道阻滞剂，其能改善血管内皮功能，减少心脏和血管的氧化应激［19］。高血糖可诱导钙蛋白酶激活，通过下调Na+-K+-ATP酶活性，引起心肌细胞凋亡［20］;抑制钙蛋白酶活性可减轻T1DM小鼠的心肌肥厚和心肌纤维化水平［21］。

5 调脂药

高脂血症为DCM的促动因素，高血糖可致FFA蓄积，损害心肌细胞的舒缩功能，加重IR。临床研究表明，对代谢综合征患者应将降低低密度脂蛋白胆固醇作为首要治疗目标，以降低心血管事件风险，他汀类是首选的调脂药物，并可改善IR［22］;通过增加一氧化氮合成酶合成而减少ROS合成，改善血管内皮功能和舒张功能障碍，在防治DCM中起重要作用。动物实验表明，氟伐他汀能改善DM大鼠的左室收缩功能障碍，减轻心肌氧化应激，从而改善DCM。但他汀类药物在降低心血管事件发生的同时可引起血糖升高，故临床应用时需注意监测血糖。

6 传统中医药

近年来，中医药治疗DCM的研究进展较快。祖国医学认为，DCM的基本病机为“气阴两虚，痰瘀互结，心脉痹阻”，治宜益气养阴、化瘀祛痰、活血通络。山药、黄芪、银杏叶、雷公藤等活血化瘀、补气健脾类单味中药能改善DCM心肌的糖脂代谢，增加缺血组织血流量，改善微循环，减轻自由基损伤，从而保护心脏;中药复方制剂六味地黄水煎液、糖心乐、糖心康等可对抗DM心肌组织的过氧化损伤，改善心肌微循环，减轻高血糖对心肌的损伤［23］。游琼等［24，25］对柚皮苷在DCM大鼠模型心肌损伤中的作用及机制进行了研究，结果表明柚皮苷可通过多种机制改善IR，调节糖脂代谢，抗氧化应激，对DCM大鼠的心肌起保护作用。目前，中医药防治DCM的研究虽取得一定成果，但仍需大规模的临床观察，以丰富其治疗方法并制定统一的诊断和疗效评定标准。

7 其他药物

中国2型糖尿病防治指南(2010年版)明确指出，阿司匹林可全程防护DM心血管并发症，合并心血管疾病的DM患者服用阿司匹林进行二级预防，可将心血管事件的风险降低25%。既往认为，曲美他嗪有改善心绞痛、抗心律失常作用;现研究表明其具有降低脂毒性的潜在作用，早期应用曲美他嗪可防止DCM发生，或减轻其病情［26］。α-硫辛酸是一种独特的氧化还原双向的氧化应激抑制剂，可显著改善DCM大鼠的心肌纤维化和心功能障碍［27］。

8 小结与展望

积极防治DCM可降低DM的病死率，提高患者的生活质量。目前，治疗DCM的药物有向基因药物及受体类药物发展的趋势，且在治疗策略方面逐渐细化，主要包括3个方面:一是严格控制危险因素，对高血糖、血脂紊乱、高血压进行强化达标治疗;二是改善生活方式，低脂肪、高纤维饮食，戒烟酒，逐渐减肥，适当进行有氧运动;三是重点改善心脏重构，防止心力衰竭恶化。随着人们对DCM发病机制的深入研究，我们相信，更多新型治疗DCM的药物将被发现，未来该领域药物的研发将取得更大的突破。

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