瘦素及其受体与主要呼吸系统疾病的关系研究进展

杨 华

(中国人民解放军第89医院，山东潍坊261021)

瘦素及瘦素受体(OB-R)在人的肺泡Ⅱ型上皮细胞、肺泡巨噬细胞、支气管上皮细胞中高表达，一定范围内高水平的瘦素是控制呼吸中枢的神经体液调节因子，可以提高呼吸中枢的敏感性，还是一种强有力的呼吸驱动剂。生理条件下瘦素可以促进肺的生长发育，增加肺容量，提高肺顺应性，延缓呼吸肌的疲乏，与呼吸系统疾病的发生发展关系密切。现综述如下。

1 哮喘

哮喘是一种由多种炎症细胞、炎症介质参与的，以气道高反应性(AHR)和慢性气道炎症为特征的变态反应性疾病，其发生发展与Th1/Th2免疫应答失衡有密切关系。游离的瘦素与OB-R结合后参与哮喘AHR、气道炎症及Th1/Th2细胞因子的调节。Bruno等［1］在人体外支气管上皮细胞研究中发现瘦素可以降低转化生长因子(TGF-β)的释放，从而促进气道上皮细胞的增殖。研究发现瘦素基因启动子区G-2548A位点多态性可能在转录水平上对瘦素表达产生影响［2］，A等位基因可导致高瘦素血症，而A等位基因是哮喘的遗传易感因子，二者具有相关性。瘦素能改变T淋巴细胞因子的产生，增加Th1细胞因子表达，减少Th2细胞因子表达。肥胖与哮喘的发病密切相关，被全球哮喘防治创议(GINA)列为哮喘的独立因素。肥胖哮喘患者具有较高的瘦素水平［3］，且易发生激素抵抗。有研究表明，高瘦素水平的超重/肥胖男性对支气管扩张药的反应较正常男性明显增强，且随着患者哮喘病情加重，血浆瘦素水平亦明显升高，瘦素水平与哮喘严重程度呈正相关［4，5］。瘦素可以刺激人气道平滑肌细胞(ASMC)释放血管内皮生长因子，从而介导气道平滑肌的增殖。ASMC上瘦素的表达可能是联系肥胖和哮喘的重要纽带。

2 慢性阻塞性肺疾病(COPD)

COPD的特征是持续存在的气流受限，气流受限呈进行性发展，伴有气道和肺对有害颗粒或气体所致慢性炎症反应的增加。患者机体的炎症反应可使血中多种炎性因子(CRP、IL-6、IL-8、TNF-α 等)升高。研究［6］发现，COPD患者急性发作期外周血中瘦素水平升高，与CRP正相关，在恢复期和稳定期瘦素水平逐渐降低甚至是低水平的，瘦素的变化与IL-6、TNF-α密切相关。COPD患者的营养不良是独立于气流阻塞严重程度之外的影响，是预后不良的独立危险因素。处于急性加重期COPD患者高水平瘦素致使营养不良进一步恶化。随着病情缓解，炎症递质减少，瘦素水平降低，可减少脂肪的消耗，减少能量的代谢，控制体质量指数(BMI)降低。COPD患者常合并骨质疏松症，造成COPD继发骨质疏松的因素很多，如吸烟、缺氧、内分泌紊乱、营养不良、药物、户外运动减少等。有报道COPD是骨质疏松的高危人群，即便处于稳定期的患者其瘦素水平亦降低，与骨密度(BMD)呈负相关［7］。第一秒用力呼气容积(FEV)反映气流受限严重程度，瘦素作用于气道上瘦素受体，参与了COPD气道炎症反应，气道炎症是COPD患者肺通气功能下降的重要原因，全身性炎症引起的营养不良可导致呼吸肌力降低，共同导致 COPD患者 FEV的进行性下降，瘦素与COPD患者FEV值呈负相关［8］。

3 睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)

OSAHS是以睡眠时反复呼吸暂停、间歇性低氧、睡眠结构紊乱和反复微觉醒为特征，伴或不伴低通气的临床综合征。患者多发生于肥胖尤其是颈部肥胖的短颈男性。肥胖者血清瘦素水平明显升高，并与BMI及脂肪的分布呈正相关，提示肥胖者对瘦素抵抗，使瘦素不能发挥正常的生理功能。肥胖OSAHS患者减肥治疗后其血清瘦素水平明显下降。瘦素是影响OSAHS的独立因素，主要在深度睡眠中释放，瘦素水平与睡眠呼吸暂停的程度有密切关系，随着阻塞性睡眠呼吸暂停次数的增加，瘦素水平将进一步升高，参与呼吸的生理及病理调节过程。瘦素缺乏可以改变肺的力学性质，导致呼吸节律改变、呼吸调控减弱。瘦素有阻止呼吸抑制的作用，OSAHS患者睡眠时主要表现为通气反应下降，此时的瘦素升高可能是机体的一种代偿或保护性机制。OSAHS患者经鼻持续呼吸道正压通气治疗后，其血清瘦素下降，血浆瘦素水平与BMI呈正相关［9］。脂代谢紊乱也是OSAHS发生的一个重要原因，患者大多数有甘油三酯、胆固醇增高，与睡眠呼吸暂停低通气指数(AHI)呈正相关。瘦素对机体脂代谢的稳定起着整体性的调节作用，与OSAHS的发生发展关系密切。因此瘦素可以作为OSAHS预测风险、协助诊断、病情评估和疗效评价的指标，同时也为临床早期干预治疗提供新的思路。

4 肺癌

瘦素具有促进细胞增殖分化、促进细胞有丝分裂、增加细胞侵袭性、促进血管形成和调节机体免疫等作用，是肿瘤发生发展的必要条件，故瘦素与肿瘤的发生有关。肺癌组织中存在着血管内皮生长因子(VEGF)，可促进肿瘤血管再生，增加肿瘤组织各种蛋白酶的分泌，加速肿瘤细胞的转移。肺癌组织瘦素及其受体高表达，上调VEGF的表达，增强血管生成活性，或直接作用于血管内皮细胞，促进血管生成，促进肺癌的浸润和转移。

信号转导与转录激活子3(STAT3)参与的信号转导通路与细胞增殖、分化及凋亡密切相关，该通路持续激活可导致细胞异常增殖和恶性转化。在肺癌组织中，瘦素以自分泌和旁分泌的形式通过酪氨酸激酶信号转导转录活化因子(JAK/STAT3)和细胞外信号调节激酶1/2(ERK1/2)信号转导促进肺癌细胞的增殖、局部血管的生成和细胞的浸润，促进肿瘤细胞的生长和癌细胞的扩散。化疗后肺癌患者瘦素水平明显下降。有研究表明，肺癌患者血清生长激素释放肽的升高可能导致瘦素的升高，二者呈正相关［10］。在非小细胞肺癌，ERK1高表达，ERK1/2的磷酸化显著增加。抑制ERK1/2的激活可以抑制肿瘤的生长;人肺癌A549细胞中存在OB-R的表达，且瘦素能明显促进A549细胞增殖，应用特异性的ERK激酶抑制剂PD98059抑制ERK1/2的激活后，瘦素的促A549增殖作用明显减弱，从而抑制细胞的增殖、诱导凋亡，起到抗肺部肿瘤的作用［11］。

5 肺结核及结核性胸腔积液

肺结核是伴随细胞免疫的感染性疾病，结核杆菌会刺激机体单核巨噬细胞合成并释放各种细胞因子。瘦素在结核病中诱导体内和体外炎性细胞因子的合成(如 IL-2、γ-IFN)，促进 Th1细胞、抑制 Th2细胞介导的免疫应答反应。瘦素是机体营养状况与神经-内分泌-免疫功能相互影响、相互作用的重要中介物，其在体内的含量与多种自身免疫性疾病的发生、发展有密切关系。低浓度瘦素可能增加患者对结核感染的敏感性，瘦素水平减低是患肺结核的高危因素［12］。肺结核是一种慢性消耗性疾病，通常用BMI代表患者的营养状况，瘦素参与了肺结核营养不良的发生。研究显示肺结核患者治疗前BMI、瘦素水平下降，瘦素与BMI呈正相关，经抗痨治疗后二者恢复正常［13］。瘦素是一种新的促瘤生长因子，刺激肿瘤组织和细胞的分化增殖，增加肿瘤细胞的侵袭力，因此恶性胸腔积液瘦素水平高于结核性胸腔积液患者，测定胸液瘦素水平有助于结核性、恶性胸腔积液的鉴别。早先有报道肺结核患者血清瘦素水平显著高于健康对照组，研究结果完全相反，故瘦素参与肺结核的病理机制有待于进一步研究。

6 肺损伤

细胞因子和炎症反应失衡在急性肺损伤的发病中起到关键作用。TNF-α和IL-8等炎症因子广泛地参与低氧血症、右心功能不全及肺栓塞后肺组织损伤等病理过程。瘦素在组织损伤发生、发展过程中与这些炎症因子密切相关。瘦素作为一种全身性存在的细胞因子，在急性应激反应中发挥一定的炎性细胞因子的作用，恢复内环境紊乱，对机体发挥保护作用。有学者观察了肝脏缺血再灌注(I/R)损伤对大鼠肺组织及瘦素蛋白表达的影响，发现肺组织瘦素蛋白表达水平呈现规律性变化，肝I/R早期肺组织表达瘦素显著抑制，之后依赖自身调节机制，肺瘦素表达反馈性回升。随着肺组织的破坏加重，瘦素水平再次下降，后期随着支气管黏膜上皮逐渐修复、纤毛再生，瘦素表达再度回升，瘦素蛋白水平与肺损伤评分呈显著负相关［14］。

重症急性胰腺炎(SAP)常并发多器官衰竭，以呼吸功能衰竭最为常见。微循环障碍在SAP肺损伤发生和发展中起重要作用。一氧化氮(NO)是调节血液循环的重要介质，在诱生型一氧化氮合酶(iNOS)作用下生成，iNOS表达受核因子NF-κB的调控，SAP时肺组织NF-κB及iNOS过度表达。外源性瘦素可通过抑制NF-κB活性途径，下调iNOS的表达，减少过量NO的生成，为治疗SAP肺损伤的新策略［15］。外源性瘦素还可降低中性粒细胞的聚集与浸润，抑制血清 TNF-α、IL-6、IL-8表达，减轻脂质过氧化和自由基损伤，达到对肺组织的保护作用［16］。

7 肺炎

瘦素是一种应激激素，参与机体的防御机制。急性感染、脓毒血症时促炎性细胞因子如TNF-α、IL-1、IL-6及细菌脂多糖兴奋、皮质醇水平应激升高、肺顺应性下降、组织缺氧均可使瘦素分泌增加，瘦素与临床肺部感染评分(CPIS)及肺炎的预后具有相关性［17］。动物实验表明瘦素及其受体介导的STAT3和ERK1/2通路的激活在宿主防御细菌性肺炎和白细胞抗菌效应功能方面起重要作用［18］。早先国外研究的发现得出相反结论，肺炎患者血清瘦素水平降低，与BMI、胰岛素及体脂等营养状况正相关，与 TNF-α、IL-6、IL-10 及脂多糖结合蛋白(LBP)等负性因子呈负相关［19］。因此瘦素在肺炎中的潜在诊断、预后和治疗价值有待于进一步探讨。

以上研究表明，多种肺部疾病存在瘦素水平的变化，瘦素在疾病过程中究竟起保护机制还是发挥促炎因子的作用，将随着研究的不断深入，得到更多的临床验证，为呼吸系统疾病的诊治提供新思路。

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