血红蛋白变异性的发生机制

钱家麒

肾性贫血是慢性肾脏病(CKD)的重要临床表现之一，预后较差，是CKD患者合并心血管并发症的独立危险因素。肾性贫血治疗是CKD一体化治疗的重要组成。临床上自有了红细胞生成刺激剂(ESA)以来，CKD贫血治疗取得了很好的临床效果，患者几乎不需要输血，生活质量明显改善。ESA己常规应用于CKD贫血的治疗，以达到及维持稳定血红蛋白(Hb)水平于推荐靶目标范围。

近几十年来，有关肾性贫血治疗靶目标范围有了多次更新，建议Hb 110～120 g/L,不超过130 g/L,是当今公认的肾性贫血治疗目标。要维持在如此狭窄的范围之内对临床治疗而言充满挑战。业已发现，高达90%的CKD患者存在Hb变异性。尽管健康人体内也存在生理性Hb水平波动，但始终限于正常范围内，且波动幅度一般不超过10 g/L。CKD患者的Hb变异性与此迥异，指Hb水平随时间在目标范围上下波动的现象。短期内，即使患者的平均Hb水平处于110～120 g/L目标范围内，但其实时Hb水平仍可能出现频繁的跨阈值波动。在变异性方面过去我们关注较少，而Hb变异性与患者患病率和死亡率相关。因此了解Hb波动的发生机制、识别影响Hb水平变异严重程度和发生频率的因素对于控制Hb变异性至关重要，这将有助于优化肾性贫血管理、提高患者生活质量、改善患者临床预后。

CKD患者的Hb水平波动系多因素所致，通常与影响骨髓红细胞生成对ESA应答率及敏感度和另外一些影响Hb稳定性的内部和外部因素相关。根据这些因素的侧重点不同，可将其分为患者自身特征和临床实践两类，其中透析中心的临床实践对患者Hb变异性的影响尤为重要。

患者因素

患者自身特征与Hb变异性相关的患者因素包括年龄、种族、CKD不同时期及残余肾功能、红细胞寿命(细胞凋亡及新细胞的溶解的作用)、贫血严重程度、铁状态、维生素及矿物质水平等多个方面。研究发现患者年纪较轻、食欲下降、低血清白蛋白及高血清铁蛋白等情况下Hb波动更为显著。

合并症合并症是透析及非透析CKD患者常见问题。肾性贫血患者常见的缺铁、感染、炎症反应、糖尿病、心血管疾病、肿瘤等伴发疾病，尤其是炎症可引发Hb水平变异。

住院住院是影响Hb波动的另一重要因素。业已发现，住院可诱发或导致新一轮的Hb水平波动，并可因创伤性操作、抽血、置管、血管通路感染等造成失血或炎症反应，从而影响红细胞生成、造成Hb水平下降、使ESA治疗剂量增加，从而诱发或加重Hb水平变异。研究发现，14%的Hb向下波动与住院相关，约40%的住院患者在住院前4周出现Hb向下波动。

临床实践的影响

临床实践，特别是透析的临床实践与肾性贫血管理关系密切，Hb变异性是多项贫血治疗实践的主要结果，了解贫血管理可能对Hb稳定性造成的影响有助于临床医师在减少Hb变异性的同时，使尽可能多的患者Hb水平维持在目标范围之内。临床实践的影响主要包括药物相关因素和非药物相关因素。

药物相关因素

ESA的选择与使用ESA包括短效和长效ESA两种，目前国内临床仅有短效ESA可供使用，它是引起Hb水平变异的关键因素之一。ESA治疗不同于生理性红细胞生成的过程，其半衰期短、作用时间短暂，因此需要频繁间断给药，导致促红细胞生成素(EPO)水平出现间断、暴发性波动，从而引起Hb水平的大幅周期性波动。对用或不用ESA治疗的CKD患者进行的比较研究显示,ESA治疗组患者的Hb变异性更大。目前国外已上市，国内也已完成3期临床试验的C.E.R.A.等长效ESA，其半衰期长，可持续受体的活化，持续刺激红细胞生成，可1月用1次、且血药浓度谷峰比值小、剂量调整少，因而可减少Hb变异性的风险。

频繁调整ESA剂量可加重Hb水平波动。研究发现，84%的Hb向上偏移与ESA增量有关，62%的Hb向下偏移与ESA剂量减少有关，ESA剂量调整是Hb水平变异的重要驱动因素之一。大多数透析中心只要Hb水平落于目标范围之外，就对ESA剂量进行调整。短效ESA半衰期短、作用时间短，决定了其需要进行的剂量调整频次较多，从而导致患者Hb变异性显著增多。

此外，ESA剂量增幅也与Hb水平快速升高间存在显著的正相关，大幅改变ESA剂量可导致Hb水平的大幅波动，因此，ESA剂量改变幅度应不超过原剂量的25%。ESA治疗间隔时间变化也会加重Hb变异性。

铁剂及其他药物体内铁状态对Hb波动可产生影响。有研究显示，开始或改变静脉补铁是Hb波动的独立预测因子，且与27%的Hb 向上波动相关。而维持性铁剂治疗则可能减少Hb波动。CKD患者常用的血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂等都可能与Hb变异性有关。

非药物相关因素这包括相关的临床实践指南，它涉及了Hb靶目标范围、Hb水平的监测频率、抗贫血治疗时机、抗贫血药物的选择和用法用量、透析充分性、血管通路、液体平衡及合并症的处理等诸多方面的规定和指导，因此，对Hb水平波动的发生和控制具有重要作用。医保相关因素，如医保药物的选择、支付政策及其他成本控制等问题都可能对Hb水平变异发挥着间接的作用。

小结：Hb变异性是受多种因素影响的一种临床现象，它反映了体内铁状态、使用的ESA、ESA剂量、骨髓红细胞生成对ESA 的应答率、敏感度及对它具有诱发或抑制作用的多种外部因素。在CKD患者的贫血治疗期间必须预见到发生Hb水平变异的可能，对肾性贫血的临床管理应充分考虑各种相关因素，及时进行预防和干预，而非简单、盲目地加量或停用药物。