腹膜透析与腹膜纤维化

黄玉晗　综述　刘　佳　审校

腹膜透析是终末期肾病(ESRD)患者的主要替代疗法之一。然而腹膜纤维化直接影响腹膜透析的疗效，是急需解决的，也是近年来研究的热点课题。腹膜纤维化是多种因素共同作用的结果，主要包括：反复发生的腹膜炎和腹膜透析液的生物不相容性。本文主要针对腹膜纤维化治疗的新进展做一简述。

钙浓度的控制

钙是腹膜透析液主要的电解质成分，美国NKF-K/DOQI 2003年关于慢性肾脏病矿物质与骨代谢异常的临床实践指南建议，血液透析或腹膜透析的钙离子浓度为1.25 mmol/L，以减少高钙血症及继发的血管和软组织钙化[1]；但由于慢性肾脏病患者矿物质与骨代谢异常复杂多变，低血钙导致的抽搐、骨质疏松等病变仍然广泛存在，这时就需要应用高钙腹膜透析液进行治疗。目前应用于临床的腹膜透析液钙浓度为1.0～1.75 mmol/L。钙浓度的变化对人腹膜间皮细胞增殖、损伤及其细胞外基质蓄积都有怎样的影响呢？目前国内外均缺乏这方面的研究。彭翔等[2]实验证实高浓度钙(1.75 mmol/L)可促进人腹膜间皮细胞增殖，同时加重细胞损伤、促进纤维连接蛋白(FN)的合成，而低浓度钙(1.25 mmol/L)对人腹膜间皮细胞有一定保护作用并能预防腹膜纤维化。据此建议使用低钙腹膜透析液为主，同时予以1,25-二羟维生素D3及钙剂纠正低钙；对严重低钙血症，骨质疏松等病变的患者必要时可短期、间断使用高钙腹膜透析液；另外，如果能检测到细胞内钙离子的变化将会更有意义。

新型腹膜透析液的研究

新型腹膜透析液应该是pH值中性的、碳酸氢盐为缓冲碱、低葡萄糖降解产物(GDPs)或非葡萄糖的透析液。艾考糊精(icodextrin)腹膜透析液是不含葡萄糖、低GDPs、等渗的腹膜透析液，其生物相容性优于葡萄糖透析液。已证实了在我国持续性不卧床腹膜透析(CAPD)患者应用icodextrin透析液是安全有效的[3]。但新型腹膜透析的使用仍需大量的临床研究。

残余肾功能的保护

残余肾功能不仅预测腹膜透析患者临床结局，同时也是腹膜透析处方调整的重要参数。较好的残余肾功能可减少透析交换次数及高浓度葡萄糖的使用，从而减少高糖透析液导致的腹膜损伤。因此保护残余肾功能对于长期腹膜透析患者具有重要意义。如患者具有一定残余肾功能，尿量>100 ml/24h，可给予袢利尿剂以增加水和钠的排泄，在一定程度上可减少高浓度葡萄糖透析液的使用[4]，避免腹膜的损伤。

中　　药

现代药理研究表明黄芪、丹参、川芎等药物具有扩张小血管、抗氧化、抗纤维化的作用。其抗腹膜纤维化作用大致可概括为：改善PD液生物不相容性，保护腹膜间皮细胞，增强腹膜防御功能降低腹膜炎的发生率，进而抑制纤维化的发生[5-6]。

普罗布考

普罗布考又名丙丁酚，是一种合成抗氧化剂。因其具有成对的双叔丁基苯酚结构，脂溶性好，酚羟基易被氧化而发生断链，捕捉氧离子并与之结合后形成稳定的酚氧基，有效降低血浆氧自由基浓度，从而产生较强地抗氧化作用。普罗布考还能抑制低密度脂蛋白(LDL)氧化形成氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)，抑制烟酰胺辅酶氧化酶的活化、清除自由基[7]；抑制多种炎性因子表达，抑制各种氧化脂质对单核细胞的趋化作用，以及对血管内皮组织的毒性作用。为腹膜纤维化过程中发生的氧化应激提供了新的研究方向。

骨形态发生蛋白7(BMP-7)

BMP家族是1965年Urist首先发现从骨基质中可提取的一组诱导异位软骨及骨形成的细胞因子，至今已至少有15种BMPs(BMP 1～15)，通过骨形态发生蛋白受体复合物(丝/苏氨酸激酶受体，RS/TKs)激活Smads蛋白家族磷酸化，引起Smads蛋白在核内积聚，并激活转录活性，从而调节细胞增生、分化和凋亡，调控许多组织的发育和形态维持[8]。其中BMPs/Smads信号转导通路可通过拮抗转化生长因子β1(TGF-β1)，降解细胞外基质蛋白来达到防治纤维化的作用[9]。Philips和Fraser[10]研究表明，正常间皮细胞在体外表达BMP-7，在高糖透析液中则表达下调。因此有必要深入研究BMP-7的抗腹膜纤维化作用。

p38促分裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)抑制剂

p38MAPK是MAPK家族成员之一，在肿瘤的发生、应激反应、炎症及免疫调控等领域发挥着重要作用。上皮钙黏蛋白(E-cad)是内皮细胞特异性的标记物，是一类介导细胞与细胞间相互黏附、维持组织结构完整性和极性的钙依赖性跨膜糖蛋白。p38抑制剂可通过信号通路TAK1-NF-κB的作用维持E-cad的表达[11]，为腹膜纤维化的防治提供了一个新的研究方向。

MicroRNAs(miRNAs)

近年发现，miRNA参与多个器官的纤维化过程[12]。Putta等[13]研究证实阻滞miRNA-129可减少糖尿病小鼠肾脏中TGF-β和FN基因的表达，降低肾脏纤维化。目前关于腹膜纤维化相关基因的研究尚少。

检测腹膜纤维化的相关指标

及时检测腹膜纤维化的相关指标在临床诊疗中具有至关重要的作用。但目前仍缺乏特异性的指标，研究较多的有β微球蛋白[14]，CA125和IL6[15-16]，内皮细胞源性一氧化氮合酶[17]等。但其临床意义仍需进一步研究。

综上所述，腹膜纤维化已成为腹膜透析患者退出治疗的首要因素之一，目前尚缺乏行之有效的防治方法。虽然关于纤维化防治方法的研究一直没有停止过，但大多也只停留在理论水平，想要很好地防治腹膜纤维化还需要大量的科研与临床实践。

1Monge M,Shahapuni I,Oprisiu R,et al.Reappraisal of 2003 NKF-K/DOQI guidelines for management of hyperparathyroidism in chronic kidney disease patients.Nat Clin Pract Nephrol,2006,2(6):326-336.

2彭翔,刘伏友,李军,等.钙对人腹膜间皮细胞损伤、增殖及纤维连接蛋白合成的影响.中国血液进化,2011，10(3):154-159.

3艾考糊精腹透液全国多中心临床实验组．艾考糊精腹透液单袋长时间留腹治疗连续性非卧床腹膜透析患者的安全性和有效性.中华肾脏病杂志,2008,24(2):80-85.

4Holmes C,Mujais S.Glucose sparing in peritoneal dialysis:implications and metrics.Kidney Int Suppl,2006,103:S104-S109.

5王立端，黄海东，蒋更如，等.虫草菌液对高糖作用下大鼠腹膜间皮细胞转化生长因子β1和纤维连接蛋白表达的影响.中国中西医结合杂志,2011,12(6):493-495.

6杨洪涛,尚懿纯,曹式丽，等.肾疏宁方对腹膜纤维化大鼠腹膜组织细胞外基质积聚的影响.中国中西医结合杂志,2013,33(12):1683-1689.

7Bassenge E,Schneider HT,Daiber A.Oxidative stress and cardiovascular diseases.Dtsch Med Wochenschr,2005,130(50):2904-2909.

8Lui PP,Wong YM.Higher BMP/Smad sensitivity of tendon-derived stem cells (TDSCs) isolated from the collagenase-induced tendon injury model:possible mechanism for their altered fate in vitro.BMC Musculoskelet Disord,2013,14(1):248.

9Wang S,Hirschberg R.Y-box protein-1 is a transcriptional regulator of BMP7.J CellBiochem,2011,112(4):1130-1137.

10 Phillips AO,Fraser DJ.BMP-7 stops TGF-{beta} in peritoneal fibrosis.Nephrol Dial Transplant,2010,25(4):1036-1038.

11 Strippoli R,Benedicto I,Foronda M,et al.p38 maintains E-cadherin expression by modulating TAK1-NF-kappa B during epithelial-to-mesenchymal transition.J Cell Sci,2010,123(Pt 24):4321-4331.

12 Vettori S,Gay S,Distler O.Role of miRNAs in fibrosis.Open Rheumatol J,2012,6(1):130-139.

13 Putta S,Lanting L,Sun G,et al.Inhibiting microRNA-192 ameliorates renal fibrosis in diabetic nephropathy.J Am Soc Nephrol,2012,23(3):458-469.

14 Yokoyama K,Hosoya T.A strategy for encapsulating peritoneal sclerosis:pay attention not only to PD solution but also middle molecular uraemic substances retention! Nephrol Dial Transplant,2010,25(4):1344.

15 Sampimon DE,Korte MR,Barreto DL,et al.Early diagnostic markers for encapsulating peritoneal sclerosis:a case-control study.Perit Dial Int,2010,30(2):163-169.

16 Cui W,Zhang H,Liu ZL.Interleukin-6 receptor blockade suppressessubretinal fibrosis in a mouse model.Int J Ophthalmol,2014,7(2):194-197.

17 Naura AS,Zerfaoui M,Kim H,et al.Requirement for inducible nitric oxide synthase in chronic allergen exposure-induced pulmonary fibrosis but not inflammation.J Immunol,2010,185(5):3076-3085.