肾科重症监护病房的局灶节段性肾小球硬化患者原因分析

何大锋　高二志　许书添　郭锦洲　谢红浪　刘志红　李世军

局灶节段性肾小球硬化(FSGS)是肾病综合征(NS)的常见病理类型，约占原发性肾小球疾病的5.82%～6.3%[1-3]。激素是治疗原发性FSGS的一线用药，既往报道其有效率可达83.4%[4]，但FSGS起病时或激素治疗过程中可能会出现多种并发症，主要包括感染、急性肾损伤(AKI)、电解质紊乱、静脉血栓等。为了解FSGS患者感染、AKI、电解质紊乱等并发症的发生率及其临床特征，本文回顾性分析2009年7月至2012年12月入住南京军区南京总医院肾科重症监护病房(RUCU)的FSGS患者的临床特征、既往治疗及并发症情况，旨在提高对FSGS患者重症并发症的认识。

对象和方法

研究对象2009年7月至2012年12月在南京军区南京总医院RICU住院的FSGS患者，均符合以下标准：(1)临床表现为蛋白尿或NS，可伴肾功能异常；(2)肾活检组织学见典型的FSGS样病变；(3)排除导致FSGS样病变的继发性因素，如肥胖、线粒体病、Alport综合征等。

研究方法入选患者记录性别、年龄、肾脏病病程、入住RICU时的尿蛋白定量、尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)、尿视黄醇结合蛋白(RBP)、血白蛋白、球蛋白、血清肌酐(SCr)、胆固醇、三酰甘油、IgG、IgE、血红蛋白、血小板、C反应蛋白(CRP)及淋巴细胞亚群计数检测等。统计患者半年内(以入院时为临界点)或完全缓解复发后的用药情况及对激素治疗的反应情况，如激素、免疫抑制剂的使用情况。

相关定义

激素治疗反应激素敏感：足量激素治疗8周内蛋白尿缓解；激素依赖：激素治疗有效，激素减量过程中或停药2周内复发两次；激素抵抗：足量激素治疗8周尿蛋白持续>3.5 g/24h。

电解质紊乱低钠血症：血钠≤130 mmol/L。低钾血症：血钾低于≤3.5 mmol/L。

治疗不规范单用糖皮质激素治疗者泼尼松诱导剂量<1 mg/(kg·d)，糖皮质激素联合他克莫司或雷公藤多苷片治疗者泼尼松剂量<0.5 mg/(kg·d)；患者自行停药、起病后或病情复发后2月未就诊和(或)未接受治疗等情况。

疗效评价[4]完全缓解：尿蛋白定量<0.4 g/24h，血白蛋白>35 g/L，SCr≤109.6 μmol/L；部分缓解：尿蛋白<3.5 g/24h，且下降超过基础值50%。总有效率指CR和PR之和。无效：尿蛋白下降程度少于基础值50%，且>3.5 g/24h，或肌酐倍增。

感染的定义胃肠道感染：腹泻、发热，可伴腹痛，抗感染治疗有效。肺部感染：咳嗽、咳痰，可伴发热、寒颤等，X线片或胸部CT证实存在肺部感染灶。上呼吸道感染：咳嗽、咳痰，可伴发热，无肺部感染影像学证据。皮肤感染：局部皮肤红肿热痛。

严重水肿双下肢水肿伴浆膜腔积液，可伴颜面部浮肿。

其他AKI的诊断及分期均采用2012年KIDGO制定的标准[5]。终末期肾病(ESRD)：估算的肾小球滤过率(eGFR)(采用MDRD公式)<15 ml/(min·1.73m2)或肾脏替代治疗>3月。

统计学方法采用SPSS 19.0统计学软件对数据进行统计学分析，正态性分布数据以均数±标准差表示，多组间比较使用单因素方差分析，两组间比较使用LSD检验。非正态分布数据以中位数(25%分位数～75%分位数)表示，组间比较采用非参数检验。分类变量以率(百分比)表示，多组间比较采用Pearsonχ2检验或Fisher检验，两两比较采用χ2分割检验，矫正ɑ′=0.017，P<0.017具有统计学差异。所有检验均为双侧检验，除分类变量两两比较外，P<0.05为差异有统计学意义，P<0.01为统计学差异显著。

结　　果

一般资料共入组48例FSGS患者，占所有RICU住院患者(1 626例)的2.95%，占所有NS(包括原发性和继发性，共153例)患者的31.37%。RICU的FSGS患者临床特征及并发症情况见表1。

感染与AKI48例患者中有23例并发感染，31例并发AKI，其中12例患者同时存在感染与AKI。感染部位包括肺部、皮肤、胃肠道、上呼吸道等，包括3例脓毒症，1例伴重症肺部感染、1例伴皮肤软组织感染，1例继发于胃肠道感染，其中以肺部感染、皮肤感染发生率高(图1)，其他包括腹膜炎1例，肾周血肿伴感染1例。RICU的FSGS患者AKI的发生率高，共31例(64.6%)，其中包括AKI 1期10例、AKI 2期9例、AKI 3期12例。1/4的患者感染与AKI重叠存在，电解质紊乱常伴随感染或AKI发生，单纯电解质紊乱的患者仅3例，因此本文将RICU中FSGS患者按并发症的发生情况分为三组：感染组、AKI组及感染合并AKI组。感染组与AKI组两组间比较，感染组使用免疫抑制剂的比例较高(P<0.017，矫正ɑ′)，感染组使用激素总量明显高于AKI组(P=0.021)。AKI组与感染合并AKI组、感染组与感染合并AKI组在IgA水平上有统计学差异，感染组与AKI组IgA无显著差异。另外，合并感染的患者在病程、激素使用时间、平均住院次数方面均高于AKI组患者，但无统计学意义(表2)。图2显示RICU FSGS患者发生AKI的相关因素主要包括低血容量、感染、肾毒性药物，多数FSGS患者发生AKI病因并不单一。19例存在低血容量因素的患者中，4例合并感染，4例使用中药。本组患者共19例曾使用中草药，12例伴发AKI，其中6例合并感染、4例合并低血容量因素。共4例患者发生药源性AKI：2例降脂药物(辛伐他汀、他汀与贝特联用各1例，均发生横纹肌溶解)，1例低分子右旋糖酐，1例患者服用中药汤剂后出现马兜铃酸肾病。

表1　FSGS患者临床表现及并发症发生率

图1　入住RICU局灶节段性肾小球硬化患者感染类型

图2　入住RICU的FSGS患者AKI的发生原因分析

电解质紊乱本组患者血钠均值132.3±5.1 mmol/L，血钾均值3.8±0.7 mmol/L。26例(54.2%)患者合并电解质紊乱，男性17例，女性9例，初治患者7例，激素抵抗患者11例，激素依赖患者4例，复发患者3例。低钠血症12例，低钾血症10例，同时出现低钾、低钠血症患者4例。合并低钠血症的患者血钠均值为126.3±2.7 mmol/L，合并低钾血症者血钾均值为3.0±0.3 mmol/L，5例患者血钠<125 mmol/L，7例患者血钾<3 mmol/L。电解质紊乱多与感染、AKI合并存在，26例患者中14例合并感染，16例合并AKI(AKI 1、2、3期分别为6例、5例、4例)，7例患者同时合并感染和AKI。3例患者为严格限盐或无盐饮食所致，19例服中药的患者中11例存在电解质紊乱。7例发生皮肤软组织感染的患者均发生了电解质紊乱，3例胃肠道感染的患者有2例伴电解质紊乱。FSGS患者常见腹泻、恶心、呕吐等消化道症状，8例腹泻的患者3例存在电解质紊乱，12例恶心、呕吐的患者有7例发生电解质紊乱。

表2　入住RICU的FSGS患者感染与AKI的发生情况及临床特征

其他FSGS患者的主要并发症还包括静脉血栓，本组中1例患者有典型胸痛、胸闷、呼吸困难等症状，考虑急性肺动脉栓塞，抗凝治疗患者情况好转后行CTV检查未见明确血栓征象。另有6例患者筛查D二聚体升高，经影像学检查(血管超声或CT血管造影)均未见血栓形成。

预后本组48例FSGS患者随访6月时有8例患者失随访，14例患者达完全缓解，15例患者达部分缓解，6例完全无效，5例缓解后复发，3例进入ESRD。12月时共10例患者失随访，17例达完全缓解，12例达部分缓解，7例完全无效，2例缓解后复发，4例进入ESRD。感染、AKI、感染合并AKI三组患者进行比较，AKI组的缓解率最高，感染组次之，感染合并AKI组缓解率最低，即感染对FSGS患者预后影响大(表2)。

讨　　论

FSGS是肾脏科常见疾病，水肿、蛋白尿、肾功能异常为其常见首发临床表现，在发病时或治疗过程中会出现感染、AKI、电解质紊乱等并发症，常合并存在，严重影响患者生活质量，甚至对患者构成生命威胁，此种情况下对医疗设施、技术及护理工作需求增高，我院将此类患者收入RICU进行诊疗。本研究发现感染、AKI、电解质紊乱构成了FSGS患者入住RICU的主要原因，78%(31例)的患者入院时处于严重水肿状态。

感染是FSGS主要并发症之一，也是造成FSGS患者病情迁延、复发和死亡的主要原因[6]。本组资料显示，入住RICU的FSGS患者中，感染者占47.9%，其中以肺部感染最多见，依次为皮肤软组织感染、胃肠道感染、上呼吸道感染、脓毒症、腹膜炎等。张庆燕等[6]报道所有FSGS患者感染发生率约20%，感染部位以上呼吸道感染最多见，其次为肺部感染、皮肤软组织感染。本组患者感染更严重，表现为多个部分同时发生感染或与AKI、电解质紊乱合并存在，且有3例发生了脓毒症。台湾学者Wei等[7]报道19%的儿童NS患者因感染住院，其中FSGS占所有感染患者的4.3%，肺部感染最多见(约 49%)，依次为尿路感染、脓毒症/菌血症、腹膜炎及蜂窝织炎等。儿童与成人感染发生率无明显差别，均以肺部感染较常见，但儿童尿路感染发生率较高，可能与儿童生理发育特点相关。

既往研究认为NS并发感染的原因包括低蛋白血症、血IgG水平低下、细胞免疫功能紊乱、糖皮质激素及免疫抑制剂的使用等[6，8]。本组资料统计分析了感染与激素、免疫抑制剂的关系发现，是否使用激素、是否使用免疫抑制剂及使用激素总量与感染关系密切，三组间比较具有统计学差异，且感染组与AKI组比较亦有统计学差异。23例感染的患者中22例使用激素(>30 mg/d)，其中15例同时使用其他免疫抑制剂，包括环磷酰胺、他克莫司、吗替麦考酚酯、来氟米特等。与AKI未合并感染的患者比较，感染患者使用激素的时间及总量均高于AKI患者；激素抵抗患者长期使用免疫抑制剂，感染的发生率亦明显高于初治患者(未使用或短期使用激素或免疫抑制剂)。陈伊伦等[8]分析了糖皮质激素与NS发生感染的关系，发现泼尼松>1 mg/(kg·d)使用<1月无1例发生感染，泼尼松>1 mg/(kg·d)使用超过2月严重感染的发生率明显增加，同时该作者还观察到减少激素用量，联合雷公藤多苷或使用环磷酰胺，较单纯使用激素的患者感染的发生率低。Teeninga等[9]通过控制激素总剂量，观察激素疗程对儿童NS的疗效的影响，发现接受6月激素治疗较 3月治疗并未减少复发率(77% & 80%)或反复复发率(45% & 50%)，但感染的风险增加(15.6% & 9.7%)[9]。以上研究结果表明，随着激素使用剂量、疗程的延长，感染的发生率增加，长期使用激素并不一定降低患者的复发率。因此，临床应用激素、免疫抑制剂追求缓解率及减少复发率的同时，应警惕长期使用激素带来的感染副作用。

AKI是FSGS常见并发症，既往大量文献报道了NS急性肾功能衰竭(ARF)的发生情况，本文采用KIDGO定义的AKI标准进行诊断与分期。本组资料显示RICU的FSGS患者AKI的发生率高达64.6%，AKI 可发生于起病时、复发或治疗过程中，本组资料31例AKI患者，14例发生于初发初治患者，5例出现于复发患者，其余发生于治疗过程中不适当使用药物或出现感染并发症。初发初治FSGS患者AKI多为低血容量因素所致，而病程长的患者多伴有感染。本组资料中38.7%的患者合并感染，以肺部感染、胃肠道感染多见。部分患者尤其是激素依赖、激素抵抗患者倾向于使用中草药，其中63.2%的患者出现了AKI，但大部分患者合并感染或低血容量因素，有1例患者肾活检病理符合马兜铃酸肾损害，由于中草药成分记录欠缺，本文未分析中草药成分与AKI的关系。因此，RICU的FSGS患者发生AKI主要与低血容量、感染、药源性因素等因素相关，多种因素共同作用导致AKI。

有关FSGS发生AKI的报道较少见，但原发性NS发生ARF/AKI的报道较多见，王瑞娟等[10]发现微小病变患者AKI的发生率高于膜性肾病，在发生AKI的NS患者中FSGS者明显低于微小病变(8.3%vs63.9%)[11]。Uchino等[12]的一项多中心研究发现入住ICU患者AKI的发生率约5.7%，脓毒性休克是AKI的主要影响因素。Bagshaw等[13]进一步分析了ICU病房AKI与脓毒症的关系发现，在43%的AKI患者脓毒症是唯一影响因素，38%的患者有1个附加影响因素，19%的患者有2个以上附加影响因素，这些附加影响因素包括手术(24.5%)、低血容量(21%、)、肾毒性药物(19%)及心源性休克(15%)。低血容量是参与AKI的主要因素之一，FSGS患者严重低蛋白血症状态及血管通透性增强等更易出现肾脏血流灌注不足，如此时过度使用利尿剂、高渗性胶体可能加重低血容量状态，促使AKI的发生。Yalavarthy等[14]报道了1例微小病变患者使用利尿剂和ACEI后出现AKI。另外，肾毒性药物是引起AKI的主要原因之一，马骏等[15]分析1997年至2007年上海瑞金医院肾内科收治的189例药物致AKI患者，引起AKI的药物中，以2种或2种以上药物联合应用最多见(28%)；其次为氨基糖苷类抗生素和中草(成) 药，均占11.1%，而他汀类降脂药引起的AKI仅占2.6%。FSGS患者常伴电解质紊乱，可能与过量使用利尿剂、小管间质损害及严重腹泻等有关。

总之，感染、AKI、电解质紊乱等是RICU的FSGS患者住院的主要原因，感染、AKI、电解质紊乱常重叠存在，激素依赖患者更易发生感染，以肺部感染、皮肤软组织感染最多见，初治患者主要并发症为AKI，其中大部分患者存在肾脏血流灌注不足，是AKI发生的主要原因之一。FSGS的治疗需合理应用激素、免疫抑制剂、降低感染的发生率，适当使用利尿剂、ACEI/ARB，避免加重或诱发AKI，即治疗规范化。此外，还需加强患者健康宣教，提高其对该疾病的认识、从而提高患者的依从性。

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3曾彩虹,陈惠萍,俞雨生,等.22年肾活检资料的流行病学分析.肾脏病与透析肾移植杂志,2001(10):3-7.

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10 王瑞娟,周杨,张晓群,等.原发性肾病综合征合并急性肾损伤43例临床及病理分析.现代实用医学,2013(3):282-283.

11 任胜利,孔维信,吴娟,等.原发性肾病综合征并发急性肾功能衰竭临床及肾活检分析.中国综合临床,2005(21):235-237.

12 Uchino S,Kellum JA,Bellomo R,et al.Acute Renal Failure in Critically Ill Patients:A Multinational,Multicenter Study.JAMA,2005(294):813-818.

13 Bagshaw SM,Uchino S,Bellomo R,et al.Septic Acute Kidney Injury in Critically Ill Patients:Clinical Characteristics and Outcomes.Clin J Am Soc Nephrol,2007(2):431-439.

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