他汀相关性肌病的研究进展

杜晓明，肇丽梅

0 引言

血脂异常是导致动脉粥样硬化的主要因素之一，引起或加速冠心病、高血压、糖尿病、脑卒中等疾病的进程，严重影响人类的生活质量。2011年，欧洲心脏病学会(ESC)/欧洲动脉粥样硬化学会(EAS)首次携手发布欧洲首个《血脂异常管理指南》[1]，推荐首选最大剂量他汀或患者能耐受最大剂量他汀使血脂达标(Ⅰ/A)；美国心脏病学院(ACC)与美国心脏协会(AHA)联合颁布的2013 降胆固醇治疗降低成人动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)风险指南[2]也重点强调：他汀类药物在ASCVD一级和二级预防中对降低风险具有重要作用；《中国心血管病预防指南》[3]、《中国成人血脂异常防治指南》[4]均将他汀类降脂药作为降脂治疗的主要药物，且对于老年患者同样推荐使用[5]。2001年拜斯亭(西立伐他汀，Cerivastatin)引起横纹肌溶解症等致死性不良反应的发生，使他汀类药物的肌毒性逐渐得到国内外学者的广泛关注，本文从他汀相关肌病的临床发生率、发生机制及临床治疗等方面进行综述，为临床安全使用他汀类药物提供参考。

1 他汀相关性肌病的发生率

范铭[6]曾对《万方数据》中有关药物引起横纹肌溶解的文献资料(1998-2011年)进行筛选，共检索到69篇文献，含71例病例，其中他汀类药物居多(43例，60.56%)。在随机对照试验中，他汀类药物所致肌病的发生率为1.5%～5%[7]。然而，临床试验的入选对象，通常将具有肌病易患因素的人群排除在外，且用药周期具有局限性，故实际人群中他汀类药物导致肌肉毒性的发生率可能会更高[8]。在随机抽取的门诊患者中所进行的临床观察表明，他汀类药物导致肌肉毒性的实际发生率为9%～20%[9]。在一项包括7 249例患者的高剂量他汀类药物降脂治疗研究(PRIMO)中，约10.49%的患者出现肌肉症状，辛伐他汀的发生率最高，为18.2%，阿托伐他汀为14.9%，普伐他汀为10.9%，氟伐他汀最低，为5.1%[10]。

接受他汀类药物治疗的患者出现肌炎及严重的横纹肌溶解是罕见的，且多发生在合并多种疾病和/或联合使用多种药物的患者[11]。据估算，约60%的他汀相关横纹肌溶解症病例与药物相互作用有关[12]。与单药治疗发病率0.1%～0.5%相比，联合用药的发病率明显增加，约为0.5%～2.5%[13]。

2 他汀相关性肌病的临床表现

2.1 肌痛 部分患者应用他汀类药物后出现肌肉疼痛或无力，以四肢近端肌肉明显，可表现为固定部位疼痛如肩痛，且不伴磷酸肌酸激酶(CK)升高，容易误诊。有文献报道，患者在给予辛伐他汀20 mg进行降脂治疗4 d后，出现全身不适，肌肉酸痛或触痛，停用辛伐他汀3 d后，肌痛症状消失。

2.2 肌炎 表现为有肌肉症状，同时伴有CK升高，如不及时停药，可以发展为肌溶解。有文献报道服用阿托伐他汀史的肌无力患者，因“感冒”服用螺旋霉素，第3天即出现下蹲后不能站起，手臂上举困难，并有活动后四肢疼痛，不伴呼吸及吞咽困难。辅助检查提示血清肌酶谱明显升高，CK最高升至9 666 U/L,予甲基强的松龙冲击治疗及人免疫球蛋白治疗后，患者上述症状逐渐好转。

2.3 横纹肌溶解 为重型肌炎，肌组织大量溶解，释放大量肌球蛋白到肾脏，引起急性肾功能衰竭和其他器官损害(包括高钾血症、DIC)，严重时可导致死亡。根据美国脂质学会(NLS)他汀安全评估工作组的报告，横纹肌溶解症的定义为血清肌酸激酶>1万U/L或超过正常值上限的10倍伴血清肌酐升高或需要水化治疗。

3 他汀相关性肌病的发病机制

他汀类药物引起肌病的机制目前尚不清楚，受伦理学限制，他汀类药物肌肉毒性机制的临床研究报道较少，研究结果尚不能对确定他汀肌肉毒性机制产生实质的贡献，确切的毒性机制尚待深入研究。

3.1 细胞膜兴奋性改变 他汀类药物是羟甲戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，能够通过可逆性地竞争辅酶，使HMG-CoA 不能转化为甲羟戊酸(甲羟戊酸作为底物进一步合成胆固醇，为肝脏合成胆固醇的限速步骤)，从而抑制内源性胆固醇合成。而胆固醇的合成减少甚至耗竭，导致细胞膜胆固醇与磷脂比例下降，使细胞膜的稳定性降低，流动性及通透性增加，从而影响细胞膜上的钠、钾、氯离子通道，进而影响细胞的极化和复极化，损害骨骼肌细胞[14-15]。

3.2 线粒体功能异常和辅酶Q10缺乏 动物实验研究结果显示，辅酶Q10(CoQ10)缺乏是肌毒性可能的机制之一。他汀类药物抑制HMG-CoA还原酶、降低胆固醇生物合成的同时，也阻断了其下游甲羟戊酸的生成，导致辅酶Q10生成减少。血浆中辅酶Q10主要经由低密度脂蛋白颗粒转运，他汀类药物降低低密度脂蛋白胆固醇水平，使辅酶Q10继发减少，导致线粒体呼吸功能障碍，肌细胞能量生成受阻[16-17]。倪倩等[18]也持有相同看法。Larsen等[19]认为，引发肌肉疼痛和运动不耐受的可能原因，是辛伐他汀通过降低骨骼肌线粒体功能和糖耐量，使辅酶Q10水平降低。另有研究表明，抗氧化剂对他汀类药物所致肌毒性有抵抗效果，这也为线粒体功能异常和辅酶Q10缺乏理论提供佐证[20]。

3.3 钙稳态的障碍 Liantonio等[21]在研究氟伐他汀和阿托伐他汀对大鼠肌纤维的体内、体外作用时，发现胞浆内Ca2+浓度大幅上升。另有研究发现，他汀类药物可使异戊二酸脂减少，导致胞质内的Ca2+增多，从而激发线粒体调节的细胞凋亡信号[22-23]。潘家琪等[24]也认为，细胞损害的机制可能与他汀类药物引起细胞Ca2+浓度变化有关，而且与他汀类药物的亲脂性能的强弱有关。

3.4 硒蛋白减少 硒蛋白是肌肉组织的正常成分，有利于肌组织形成与再生。他汀类药物相关性肌病所表现的临床症状、升高的CK水平及肌肉组织活检特点与硒蛋白缺乏所致的肌肉损害相似，推断他汀类药物能抑制异戊烯焦磷酸合成而阻断硒代半胱氨酸-tRNA的异戊烯化，直接导致参与肌形成与肌肉再生的硒蛋白质N合成减少，从而诱发肌病[25]。

3.5 遗传因素 Ghatak等[26]综述文献资料，发现由于遗传差异，他汀类药物的吸收、代谢存在较大的个体差异，导致体内暴露量不同。刘婧等[27]分析基因多态性对氟伐他汀药代动力学和药效特征的影响，指出CYP450酶、药物转运体OATP1B1及ABCG2、CETP、ApoE基因多态性与他汀代谢、转运及药效相关。研究表明，由于CYP2C8 基因变异引起其功能缺失的患者在使用西立伐他汀时，更容易发生横纹肌溶解[28]。另一项队列研究证实，他汀相关性肌病的风险因种族而异，加勒比和非洲黑人群体风险最高[29]，提示遗传因素也起一定作用。

4 他汀相关性肌病的危险因素

4.1 年龄、性别 老年人(尤其是>80岁)发生他汀相关性肌病的风险显著增高。卢奕等[30]对阿托伐他汀不良反应的53篇文献进行统计、分析，结果显示，60岁以上患者占52.83%，且3例死亡患者均为大于75岁的高龄患者。纪立伟等[31]对378辛伐他汀相关不良反应报告份进行回顾性分析，结果显示，发生ADR的患者以70～80岁年龄段最多。除报告中高龄患者人数较多外，老年人合并症较多和肝肾功能衰退也是重要原因。另有研究发现，性别差异是发生他汀类不良反应的危险因素之一。在骨骼肌不良反应-CK升高方面，女性患者比男性患者多，发生率分别为67%和20%，可能与女性体型偏弱小，单位体重药物剂量增加有关，提示女性服用他汀类药物更易发生骨骼肌不良反应[32]。

4.2 剂量 他汀相关性肌病发生的风险与他汀类药物的剂量明显相关。在随机对照试验中，标准剂量他汀类药物治疗(即阿托伐他汀10～20 mg，氟伐他汀40～80 mg，洛伐他汀20～40 mg，普伐他汀40 mg，瑞舒伐他汀10 mg和辛伐他汀20～40 mg)发生肌病的风险非常低(<0.01%)，肌病的发生率与安慰剂相似[33]。一项74 102例患者的荟萃分析同样表明，常规剂量治疗不会增加肌肉毒性风险，而大剂量他汀类药物可能引起10%～15%的患者发生肌损害[34]。在一项研究中显示，辛伐他汀20 mg、40 mg和80 mg肌病的发生率分别为0.02%、0.08%和0.53%[35]。另一项包含4个大型临床研究的荟萃分析显示，应用大剂量他汀类药物强化治疗，发生横纹肌溶解的风险是常规治疗的10倍[36]。

4.3 多系统疾病 研究发现，某些疾病可能增加患者出现他汀相关性肌病的风险。如肝肾功能障碍者，对他汀类药物的代谢和排泄功能下降，体内血药浓度增加，也会导致肌肉毒性风险增加。由于他汀类药物均依赖胆道排泄，所以，有肝衰竭或者胆道完全性梗阻者，不能使用他汀类药物[37]。另外，甲状腺功能患者能量代谢较低，而他汀类药物能导致辅酶Q10缺乏，线粒体功能紊乱，抑制能量产生，两因素并存可加重细胞能量耗竭死亡[38]。故甲减患者应用他汀类药物可能增加肌病发生风险。

4.4 联合用药 他汀类药物与临床经常合用的其他药物包括口服抗凝药、抗感染药物、其他调血脂药物、抗HIV药物等存在临床意义的相互作用[39]，最常见的机制与CYP系统有关。60%以上的药物经CYP系统同工酶-CYP3A4途径代谢，包括免疫抑制剂、大环内酯类抗菌药物、降脂药、抗肿瘤药、钙通道阻滞剂和抗抑郁药等。当主要经CYP3A4 代谢的他汀类如洛伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀与上述药物合用时，就会导致对CYP3A4 酶的竞争性抑制，减少该酶对药物的降解活性，使他汀类药物的血药浓度升高，增加他汀类药物不良反应发生率，提高肌病发生风险，特别是药物剂量较大时更易产生[40]。Stankovic等[41]报道，辛伐他汀和达那唑联合用药引起致命性横纹肌溶解症。此类他汀药物与CYP3A4 抑制剂(环孢素、康唑类抗真菌药、红霉素、克拉霉素、三环类抗抑郁药、氟西汀、舍曲林、阿立哌唑、硫氮卓酮、HIV 蛋白酶抑制剂、维拉帕米、地尔硫卓、咪达唑仑、胺碘酮、西咪替丁、葡萄柚汁等)合用时，也可因CYP3A4活性减低，致血中他汀浓度升高，增加不良反应[42]。而普伐他汀并不通过该酶代谢,因此，与其他经CYP3A4代谢的药物合用时,理论上出现横纹肌溶解症的机会很小，与其相关的肌肉毒性报道较少见。氟伐他汀经CYP2C9代谢,华法林、苯妥英钠可通过CYP2C8 及CYP2C9两种同工酶代谢,而磺胺苯吡唑为CYP2C9 的典型抑制剂。当氟伐他汀与上述药物合用时,可发生药物相互作用,增加不良反应的发生率及严重程度。

除了药物代谢酶，干扰他汀类药物肝摄取和排泄的转运蛋白药物也可能影响他汀类药物的药代动力学和发生肌病的风险。有机阴离子转运多肽(OATP)1B1(基因名SLCOB1)介导所有他汀类药物不同程度的肝摄取和转运，蛋白P-gp 和乳癌耐药蛋白(BCRP，基因名ABCG2)涉及大多数他汀类药物从肝细胞至胆汁的转运[43]。环孢霉素、克拉霉素等药物可通过涉及酶和转运蛋白的多种通路与他汀类药物相互作用[44]。

葡萄糖醛酸化是他汀类清除的另一主要途径,而贝特类抑制他汀的葡萄糖醛酸化作用,使得阿托伐他汀、辛伐他汀等活性酸型他汀浓度增加,增加肌病发生机会。

5 他汀相关性肌病的防治

5.1 掌握药物剂量 治疗时应从小剂量开始，用药一段时间后确证无任何不良反应时，方可根据需要适量增加剂量，以最小的风险获得最佳的治疗效果[45]。胡大一等[46]推荐对于基线胆固醇水平不高，甚至偏低或不能耐受常规剂量他汀者，可选用ACC/AHA指南推荐的低强度他汀剂量(即辛伐他汀10 mg，普伐他汀10～20 mg，洛伐他汀20 mg，氟伐他汀20～40 mg，匹伐他汀1 mg)；对于基线LDL-C明显升高的家族性高胆固醇血症，或基线LDL-C较高的ASCVD患者，可用ACC/AHA指南推荐的高强度他汀剂量(即瑞舒伐他汀20 mg，阿托伐他汀40～80 mg)。

5.2 关注患者的特殊病理、生理因素 老年人尤其是老年女性、肝肾功能不全、糖尿病、甲状腺功能减低、有药物性肌病史或肌病家族史患者是发生他汀类药物相关性肌病的高危人群[47]。对于上述患者明确需要使用他汀类药物时，应考虑减少剂量或延长给药间隔[42]，并密切观察有无小腿肌痛、乏力、尿色加深等症状，必要时监测CK及肾功能。一旦发现CK水平达正常值上限3～10倍时应停药，1周内复查；CK超过10倍者，除停药外，应急查肾功能、尿常规，4周后复查，视情况确定是否继续用药。此外，在用药期间还应定期监测肝功能，酌情处理[45]。

6 结语

他汀类药物能够有效调节血脂，显著降低心血管系统疾病的发病率和死亡率，而他汀类药物降脂外的作用也使其临床应用更加广泛。但随着他汀类药物应用的增多，关于此类药物引发不良反应特别是他汀相关性肌病的报道呈逐步增多趋势，应对他汀类药物的安全性给予高度重视。他汀类药物在临床应用中的获益远大于风险，目前其仍作为一线调脂药物在多种疾病的防治中发挥重要作用。制订安全合理的临床药物治疗方案，并进行个体化给药和药学监护，有助于患者的治疗和疾病的控制，降低他汀类药物不良反应的发生率，使用药更规范、安全。

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