术后认知功能障碍的研究进展

程莉莉，范 琳，董有静*

0 引言

术后认知功能障碍(Postoperation congnitive dysfunction,POCD)是患者接受麻醉及手术后出现的中枢神经系统并发症，影响认知功能的多个领域，表现为注意力无法集中、记忆受损、执行功能及语言理解能力下降。这种手术后出现的认知功能、社交能力的变化，称为术后认知功能障碍。POCD不仅能够影响患者的生存质量，降低患者的工作能力和生存技能，还有可能延长住院时间，引发阿尔茨海默病，提高病死率等[1-2]，存在很大危害。随着我国逐渐步入老龄化社会，必然会有更多的老年患者接受手术治疗。术后认知功能障碍所引起的医学及社会问题将会日趋严重，因此，深入研究老年患者术后认知功能改变的机制并加以预防日趋重要。

有关POCD的最早报道是在1955年，Bedford[3]观察了251例经历过麻醉和手术的老年人，注意到这组患者普遍发生了轻度痴呆现象，并列举了18例典型病例。国际术后认知功能障碍研究小组(ISPOCD)在1998年进行了一项多中心联合的大样本调查[4]，发现在1 218例年龄大于60岁的老年患者实施全麻下非心脏大手术，术后1周内POCD发病率为25.8%，术后3个月发病率为9.9%，明显高于非手术对照组在同样时间间隔后认知功能障碍的发生率(分别为3.4%和2.8%)。此后，POCD得到了更加细致深入的研究。

1 POCD的危险因素

有关POCD的病因和发病机制目前仍知之甚少，但普遍认为，POCD是一种多因素共同作用引起的疾病。ISPOCD的研究认为，年龄增加是引起POCD的主要危险因素。麻醉时间延长、受教育水平低、二次手术、术后感染和呼吸系统并发症是早期POCD的危险因素，但只有年龄是长期POCD的唯一危险因素[4]。一直以来，麻醉和手术因素被公认为是引发POCD的重要原因。

1.1 麻醉因素 既往有学者认为，相对于局麻而言，全身麻醉是诱发POCD的危险因素。但目前还没有充分的证据证明全麻更容易引起POCD。Rasmussen等[5]将438例60岁以上的非心脏手术患者随机分为全身麻醉组和局部麻醉组，术后 1周和3个月后对其进行认知功能检测，结果发现3个月后两组老年患者POCD的发病率差异无统计学意义。

研究者认为，麻醉药物对POCD的发生有一定影响。麻醉药物作用于中枢神经系统的机制主要是通过神经元细胞膜上的离子通道。在临床有效浓度范围内，对麻醉药物比较敏感的离子通道主要有GABA受体以及乙酰胆碱受体通道[6]。

全麻药物中丙泊酚具有快速起效、苏醒迅速、持续输注后无蓄积等优点，因而普遍用于麻醉诱导与维持。研究发现，低浓度的异丙酚能够损害大鼠海马CA1区神经元突触LTP的形成和维持，并易化LTD的发生，破坏突触可塑性，导致学习和记忆能力的下降，这可能是导致POCD的一个原因。体外实验证实，异丙酚通过激活海马CA1区神经元GABA-A受体发挥其LTP抑制作用。但是有关异丙酚对于LTD的作用，体内实验与离体实验研究存在着相互矛盾的结果。体内实验中异丙酚能够易化LTD过程，体外实验则不然。这种矛盾可能是由实验方法的不同和异丙酚实验剂量差异引起的[6]。

依托咪酯是一种短效的、非巴比妥类静脉镇静催眠药，广泛应用于临床麻醉诱导。与异丙酚类似，依托咪酯主要通过加强GABA-A受体的作用发挥其麻醉作用。依托咪酯通过修饰海马CA1区GABA-A受体的兴奋性突触后电位达到抑制LTP的作用，由此损伤学习记忆能力，引起POCD的发生[6]。

研究表明，目前临床广泛使用的静脉麻醉药和吸入麻醉药都可能引起老年人术后精神障碍。有学者将异丙酚和七氟烷诱导全麻进行了比较研究，发现两组患者术后记忆评分存在显著差异，七氟烷引起的记忆下降弱于异丙酚[13]。异氟烷也可能通过引发谷氨酸系统毒性而损伤学习记忆能力[14]。异氟烷还可能通过损伤线粒体，激活Caspase 3级联反应，损伤海马神经元而导致学习和记忆能力下降。研究表明，地氟烷可能是一种更加安全的吸入性麻醉剂，对学习记忆能力影响较小[15]。

1.2 手术因素 强烈而持续的应激反应可以对海马造成一定的损害，影响学习和记忆的能力。手术本身即是引起患者应激反应的最强烈因素。手术侵袭程度的不同对术后患者认知功能造成不同的影响。相对于中小手术而言，侵袭性强、持续时间长、失血量多的大型手术更易诱发老年患者术后认知功能的损害[16]。ISPOCD的第二个多中心联合实验探究了老年人较小手术和中年人较大型手术后POCD的发病率，发现POCD在老年患者小型手术后1周的发病率很低，在中年患者组也得到了类似的结果[17]。大型手术过程中发生的脑血流改变，脑部微小栓子形成，术中急性的炎症反应可能是POCD的危险因素[18]。

1.3 患者自身因素 年龄是长期POCD的危险因素，中年患者进行较大手术后POCD的发病率仍然较低。患者术前患有认知功能紊乱、抑郁状态或脑血管疾病史也是POCD的危险因素之一。糖尿病和长期酗酒史不仅能够引起冠心病的发展，同时能够在心脏手术后引起认知的损害。载脂蛋白E(APOE4)是与阿尔茨海默病发病相关的基因，也有人认为它与POCD发病密切相关[6]。

2 POCD的诊断

POCD通过比较手术前后认知功能的改变进行诊断，涉及脑功能的各个方面，如解决问题的能力、信息加工的速度、灵活性、记忆力等。过去几十年里，有大量的神经心理试验用来评估患者的认知功能，然而所有的试验均有局限性，对于究竟哪些试验应当常规用于POCD的评估还没有达成共识。

2.1 在选择评估试验时应注意的几个问题

2.1.1 灵敏度 适合的测试应当具有较高的灵敏度，测试的结果应该能够准确反映如药物和年龄等因素对大脑功能的影响。

2.1.2 底/顶效应 以评分为基准评价认知改变时，必须充分估计底/顶效应。底效应是指假定术后认知试验的评分下降10分为发生了认知损伤，那么患者术前的评分就应该超过10分；顶效应是指当试验过于简单时，患者术前术后的评分均是最高分，那么评估认知是否受损就很困难。发生顶效应时，容易掩盖患者认知能力的微小变化。在评分试验中，理想的状态是术前没有受试者获得最高分，也没有受试者评分过低以致没有下降的空间。

2.1.3 练习效应 大多数的神经心理学测试都存在练习效应的影响，这在健康志愿者，患有慢性神经性疾病的患者，以及接受手术的患者身上都有所体现。练习对得分的提高程度依赖于测验的次数及几次测验的时间间隔。或许两次实验的时间间隔足够长，练习效应就能够降低到最小。其他能够降低练习效应的方法：使用已知练习效应较小的测试方法，随机采用难度相近的平行版本而不是完全相同的版本。校正练习效应的最佳方式是选择一个与病例组年龄和能力相仿的对照组，在相同的时间间隔进行比较研究[19]。

2.1.4 其他因素 大多数的神经心理学测试方法是从英语国家发展来的，有些可能并不适用于我国患者，所以译成中文的测试法必须经正常人群试验证明有效。失访率也是必须要考虑的因素之一。在许多试验中，总有患者因为一些原因不能完成测试，比如没有时间或不愿继续测试，或者因为严重的POCD不能继续配合测试。因此，记录失访率和失访原因非常必要。如果报道的POCD发生率是15%，失访率是15%，那么实际的POCD发病率有可能高达30%[19]。

2.2 POCD的诊断标准 在许多研究中，POCD是根据与术前测试结果相比降低一个标准差(1 SD)来诊断的。也有其他实验使用1.5 SD或2 SD进行诊断。这个标准差实际上反映的是某个人群中个体间的变异性，没有考虑到不同测验间的底/顶效应，也没有考虑到学习效应以及健康人在相同时间间隔内可能存在的认知下降，因而存在一定的问题[20]。ISPOCD推荐使用z计分法，通过设定正常对照组排除练习效应的影响。一项测试的所有z 计分可以相加而得到一个复合计分。所有测试的z计分也可以总和在一起得到总和的z计分。z 计分的优点还在于：差错得分、底顶效应将不再重要，因为任何一点测试成绩的退步都会被考虑在内。在ISPOCD的研究中，POCD 的诊断标准为：复合的z 计分> 2 或至少两个单项测试参数的z 计分> 2。选择数值2 是因为在正常人群只有2.5%的个体z 计分> 2，所以z 计分> 2时，可以认为患者手术后发生了认知功能退化[20]。

3 神经心理学测试的选择

过去几十年里，有大量的认知试验用来评估患者认知功能的改变，但均存在一定的局限性。简易精神状态量表(MMSE)得到了广泛的应用。它操作方便，测试时间可以控制在10 min左右，容易得到患者的配合。MMSE通过询问患者一系列问题来定量地评价其认知功能，为诊断认知功能下降提供了明确的方法。测试的最大评分是30分，评分少于24分就提示发生了认知损伤。缺点是存在底效应，大多数测试者都能获得最高的评分，不适用于发觉认知功能的微小变化。诊断轻度认知功能障碍的另一有效方法是应用一系列神经心理学测试。神经心理学测试有很多种，侧重于不同的认知领域，包括语言、学习记忆能力、注意力和感知力、视空间能力、视觉运动和操作、数字、执行能力等。对于究竟哪个测试应该用于POCD的诊断目前还没有统一的标准，但综合考虑认知的不同领域是很必要的。通过设置年龄相当的控制组，有利于评估测试与再测试可信性和变异性的存在。但是，选用的测试组必须容易操作[21]。

4 预防及治疗

术后长期存在POCD影响患者的生存质量，降低患者的工作能力和生存技能，延长住院时间，还有可能引发阿尔茨海默病，提高病死率等，存在很大危害。面对我国越来越庞大的老年患者群体，在逐步提高手术和麻醉技术的同时，必然会有越来越多的老年患者接受手术治疗。术后认知功能障碍所引起的医学及社会问题将会日趋严重。因此，对老年患者POCD的发病机制进行更深入的研究，并加强预防和治疗迫在眉睫。现阶段对于POCD的预防和治疗主要集中在避免其可能发病的危险因素上。提高手术操作技术，缩短手术时间及降低术中应激反应和过度炎症反应可以在一定程度上预防POCD的发生。麻醉过程中，在保证手术顺利进行的前提下，不用或较少使用已知的可以引起POCD的药物，加强术中管理，维持适宜的麻醉深度[22]，减少术中不良事件的发生，并积极进行有效的围术期疼痛治疗[23]，在理论上对于POCD的预防有一定意义。

参考文献：

[1] Fodale V,Santamaria LB,Schifilliti D,et al.Anaesthetics and postoperative cognitive dysfunction a pathological mechanism mimicking Alzheimer′s disease[J].Anaesthesia,2010,65(4):388-395.

[2] Steinmetz J,Christensen KB,Lund T,et al.Long-term consequences of postoperative cognitive dysfunction[J].Anesthesiology,2009,110(3):548-555.

[3] Bedford PD.Adverse cerebral effects of anaesthesia on old people[J].Lanect,1955,269(6884):259-263.

[4] Moller JT,Cluitmans P,Rasmussen LS,et al.Long-term postoperative cognitive dysfunction in the elderly:ISPOCD1 study[J].Lancet,1998,351(9106):857-861.

[5] Rasmussen LS,Johnson T,Kuipers HM,et al.Does anaesthesia cause postoperative cognitive dysfunction? A randomised study of regional versus general anaesthesia in 438 elderly patients[J].Acta Anaesthesiol Scand,2003,47(3):260-266.

[6] Jungwirth B,Zieglgänsberger W,Kochs E,et al.Anesthesia and Postoperative Cognitive Dysfunction(POCD)[J].Mini Rev Med Chem,2009,9(14):1568-1579.

[7] 张捷,吴新民.咪达唑仑对东莨菪碱致大鼠认知功能障碍的影响[J].中华麻醉学杂志,2007,27:160-163.

[8] Schneck HJ,Rupreht J.Central anticholinergic syndrome(CAS)in anesthesia and intensive care[J].Acta Anaesthesiol Belg,1989,40(3):219-228.

[9] Link J,Papadopoulos G,Dopjans D,et al.Distinct central anticholinergic syndrome following general anaesthesia[J].Eur J Anaesthesiol,1997,14(1):15-23.

[10]Silbert BS,Scott DA,Evered LA,et al.A comparison of the effect of high-and low-dose fentanyl on the incidence of postoperative cognitive dysfunction after coronary artery bypass surgery in the elderly[J].Anesthesiology,2006,104(6):1137-1145.

[11]Rasmussen LS,Steentoft A,Rasmussen H,et al.Benzodiazepines and postoperative cognitive dysfunction in the elderly[J].Br J Anaesth,1999,83(4):585-589.

[12]Sanday L,Zanin KA,Patti CL,et al.Role of state-dependency in memory impairment induced by acute administration of midazolam in mice[J].Prog Neuro-Psychoph,2012,37(1):1-7.

[13]Flouda L,Pandazi A,Papageorgiou C,et al.Clinical research Comparative effects of sevoflurane and propofol based general anaesthesia for elective surgery on memory[J].Arch Med Sci,2013,9(1):105-111.

[14]Qu X,Xu C,Wang H,et al.Hippocampal glutamate level and glutamate aspartate transporter(GLAST)are up-regulated in senior rat associated with isoflurane-induced spatial learning/memory impairment[J].Neurochem Res,2013,38(1):59-73.

[15]Zhang YY,Xu ZP,Wang H,et al.Anesthetics isoflurane and desflurane differently affect mitochondrial function,learning,and memory[J].Ann Neurol,2012,71(5):687-698.

[16]黎永明,邓奋奎.高龄患者髋关节置换术后认知功能的研究[J].中国医药,2012,7(7):881-882.

[17]Hanning CD.Postoperative cognitive dysfunction[J].Br J Anaesth,2005,95(1):82-87.

[18]Van Harten AE,Scheeren TW,Absalom AR.Review of postoperative cognitive dysfunction and neuroinflammation associated with cardiac surgery and anaesthesia[J].Anaesthesia,2012,67(3):280-293.

[19]Rasmussen LS,Larsen K,Houx P,et al.The assessment of postoperative cognitive function[J].Acta Anaesthesiol Scand,2001,45(3):275-289.

[20]Krenk L,Rasmussen LS.Postoperative delirium and postoperative cognitive dysfunction in the elderly-what are the differences[J].Minerva Anestesiol,2011,77(7):742-749.

[21]谭刚,郭向阳,罗爱伦.评价手术后病人神经心理改变时值得注意的几个问题[J].中华麻醉学杂志,2004,24:477-479.

[22]Chan MT,Cheng BC,Lee TM,et al.BIS-guided anesthesia decreases postoperative delirium and cognitive decline[J].J Neurosurg Anesthesiol,2013,25(1):33-42.

[23]Zywiel MG,Prabhu A,Perruccio AV,et al.The influence of anesthesia and pain management on cognitive dysfunction after joint arthroplasty[J].Clin Orthop Relat Res,2014,472(5):1453-1466.