临床药师在不良反应监测中的实践与体会

李业波，张秀宝，张 波，赵庆春，孟威宏*

0 引言

2012年全国药品不良反应监测网络收到的药品不良反应/事件(ADR/ADE)报告数量高达120余万份，其中新的和严重报告数量24万份，占同期报告总数的20%。除药品质量因素外，造成ADR/ADE报告数量巨大的另一方面原因主要是临床用药安全问题。因此，预防、发现及处理药物不良反应是药物治疗的一个关键环节，也是临床药师实施药学监护的重点内容[1-3]。现结合4个典型会诊病例，从正确认识药品不良反应、特殊剂型药物的规范服用、重症患者的用药调整及输液管理等诸方面探讨临床药师在开展临床药学工作中不良反应监测的工作模式与切入点。现报道如下。

1 正确认识药品不良反应

患者男性，40岁，初步诊断：①直肠腺癌Ⅳ期；②肝脏多发转移瘤。鉴于患者KRAS基因检测结果为野生型，根据2013版结直肠癌NCCN指南，给予FOLFIRI方案一线解救化疗联合分子靶向治疗药物西妥昔单抗(357.1 mg/m2，600 mg VD 7 d/cycle)。治疗期间患者自诉头皮、颈后部、双足踝部瘙痒难以忍受。查体：颈部双足踝部可见小片状红色斑疹，双手掌脱皮，部分皮肤破损。

分析：结合患者既往用药及过敏史，尚无致皮疹相关药物。查阅相关文献，使用包括西妥昔单抗在内的表面生长因子受体抑制剂(EGFRIs)患者皮疹发生率高达80%以上且程度严重，其中西妥昔单抗单用组出现Ⅰ～Ⅳ度痤疮样皮疹的发生率为5.2%～16%[4]。因此，高度怀疑上述皮疹是由西妥昔单抗所致，有基础研究表明该皮肤毒性的可能机制是由抑制受体HER1/EGFR进而影响皮肤毛囊和角化细胞的正常分化和生长所致[5]。另有Meta分析表明[6]，应用此类药物后，出现皮疹患者的治疗有效率ORR(RR 2.23,95%CI1.69～2.94,P<0.000 01)、总生存期OS(HR 0.51,95%CI0.40～0.64,P<0.000 01)、无进展生存期PFS(HR 0.58,95%CI0.49～0.68,P<0.000 01)显著高于无皮疹者，临床上可考虑将皮疹作为疗效预测因子。

治疗建议：患者首次应用分子靶向药物EGFRIs且很可能是其受益者，故不建议立即停用西妥昔单抗，暂酌情给予局部涂抹含0.01%维生素K1的乳膏以缓解皮疹不适症状[7]。同时，依据疾病控制情况与皮疹严重程度，及时调整西妥昔单抗给药剂量。

小结：良好的用药依从性是保证合理用药的重要前提，可改善长期预后，甚至对治疗结局起决定性作用。对于特殊药物治疗事件，如首次发生不良反应时，临床药师应有效地与患者沟通，告知药学相关知识，引导正确认识药物治疗与不良反应之间存在的两面性，消除患者疑虑，提高用药依从性。

2 强调特殊剂型药物的规范服用

患者男性，74岁，因“腹痛1月余”入院。临床诊断：①肝内多发占位性病变；②胆系感染；③低蛋白血症；④腹腔积液。积极给予抗肿瘤、抗感染、补充蛋白及止血等治疗。患者上腹部持续性疼痛剧烈，可待因治疗无效，故给予口服硫酸吗啡缓释片(30 mg，2次/d)，疼痛较前缓解，继续上述治疗。第4日患者突现嗜睡昏迷，呼之不应，四肢瘫软，频繁恶心、呕吐。心电监护：脉搏76次/min，呼吸6～8次/min，血压65/49 mmHg。急查血糖：5.4 mmol/L，排除低血糖昏迷。追问家属，患者清晨9∶00口服硫酸吗啡缓释片时，不慎将药片咬成两瓣。

分析：根据WHO《癌症疼痛三阶梯止痛治疗指导原则》，癌痛患者个体化使用吗啡应由医师根据病情需要和耐受情况决定剂量。患者癌痛严重，为控制吗啡平衡释放量，故选用具有全新双基质释放技术的硫酸吗啡缓释片止痛。与普通片剂相比，缓释片血药浓度达峰时间较长，无血药浓度峰谷现象，消除半衰期为3.5～5 h，安全性更高[8]。而该患者嚼食此药，破坏了缓释片完整的骨架结构，使药物突释造成血药浓度骤高，引起急性毒性反应。

治疗建议：立即停用硫酸吗啡缓释片，采取抢救措施包括给氧、对症治疗、补充液体促进药物排泄，及静脉注射拮抗剂纳洛酮0.005～0.01 mg/kg，成人0.4～0.8 mg急救。考虑该患者癌痛病程长，吗啡耐受性较高，且缓释片突释后尚未达到中毒剂量(60 mg)，实时监测病情，暂可不立即给予纳洛酮抢救。由于患者病情重、持续性无意识昏迷、自主控制能力差，今后更建议患者采用硫酸吗啡缓释片的直肠给药途径/硫酸吗啡注射剂、芬太尼透皮贴剂缓解癌痛。

小结：药物剂型因素对合理用药产生的影响是多方面的，其中不乏对药物释放量的决定性作用[9]，如缓控释制剂。因此，临床药师应充分利用药学专业知识结构优势，为患者选择合适的给药途径，详细嘱咐患者正确服用药物，以控制体内有效药物浓度，发挥预期的治疗效果。

3 关注重症患者的用药调整

患者女性，57岁，因“反复胸痛2月余，加重4 d”入院。初步诊断：①冠心病(心功能Ⅲ级)；②高血压病；③2型糖尿病(糖尿病酮症)；④肾功能不全。给予抗血小板聚集、强心扩冠、利尿(呋塞米注射液40 mg，静脉注射2次/d)、补钾(枸橼酸钾颗粒4 g，口服3次/d)及降压降血糖等治疗，患者病情趋于平稳。入院第4天，复查血气分析：pCO252 mmHg、pO268 mmHg、HCO3-36.1 mmol/L、SO294%、Na+134.3 mmol/L、K+5.74 mmol/L、Cl-91.1 mmol/L、pH 7.52。化验：血清尿素测定12.05 mmol/L、胱抑素C 1.60 mg/L、血清肌酐测定176 μmol/L。补充诊断代谢性碱中毒。

分析：导致医源性碱中毒的主要原因为长期大剂量应用利尿剂和补碱性药物(如枸橼酸钾)，尤其二者联用不当更易导致医源性碱中毒的发生[10]。①呋塞米作为强效髓袢利尿药，作用于Na+-K+-ATP酶，使细胞外液容量减少，一般细胞外液每减少1 L，血浆HCO3-约增加1.4 mmol/L。而此时，HCO3-每上升10 mmol，pCO2上升0.8 kPa(6 mmHg)。另一方面，由于Cl-是肾小管中唯一容易与Na+相继重吸收的阴离子，当患者服用呋塞米时，其肾小管原尿中的Cl-浓度下降，H+、K+的排出增加，对Na+、HCO3-的重吸收增加，从而生成NaHCO3，导致代谢性低氯性碱中毒的发生。②临床上枸橼酸钾常作为补钾药使用，但由于其为碱性药，摄入过多时经肝脏代谢会产生碱负荷，因此，在过度利尿的基础上服用枸橼酸钾，增加了碱中毒的风险。

治疗建议：①代谢性碱中毒的治疗：主要药物为盐酸精氨酸、氯化铵及乙酰唑胺等。其中盐酸精氨酸pH为4.5，有直接中和碱的作用，迅速补充H+，抑制醛固酮分泌，减少HCO3-重吸收；并可提高Cl-浓度，纠正低氯血症。可缓慢静滴盐酸精氨酸(40 mL+NS 100 mL)，及时复查血气。②利尿剂的换用：患者仍双下肢浮肿严重，心功能Ⅲ级，24 h出量850 mL，入量614 mL，有必要继续利尿。考虑患者血钾5.74 mmol/L，不予选用保钾低效利尿剂螺内酯；噻嗪类利尿药增加远曲小管和集合管的Na+-K+交换，可使K+分泌增多，且不影响H+-Na+交换。然而，其影响糖耐量[11]，引起空腹血糖、餐后血糖及糖化血红蛋白升高，加重糖尿病。最终权衡利弊，慎重给予氢氯噻嗪片(25 mg口服3次/d)，严密监测肾功及尿量，并依据血糖指标及时调整降糖药用量。③停用枸橼酸钾颗粒。

小结：药物联用时应充分警惕药物间的相互作用[12]，及时监测相关指标，以免造成药源性不良反应。另外，在监护病情复杂、合并用药多及治疗矛盾多的重症患者时，选择用药务必有的放矢。

4 重视输液管理

患者男性，90岁，因“双下肢麻木、无力10余年，疼痛1周”入院。主要诊断：①双下肢动脉硬化闭塞症；②高血压病3级。给予静滴前列地尔注射液改善微循环等治疗。患者自述输液局部血管刺激、疼痛，查体：穿刺部位出现红斑、静脉条纹和索状物。

分析：前列地尔具有扩张血管、保护血管内皮细胞等多种生理作用，在改善微循环、增加缺血区的血流量等方面疗效突出。但前列地尔具有致痛、致炎、致热及靶向作用[13]：其PGE1活性成分作为一种炎性介质，对血管具有刺激作用，引起静脉或毛细血管痉挛，导致静脉炎的发生；同时刺激神经末梢产生和释放5-HT及缓激肽，进一步加重用药局部静脉的炎性反应[14]。此外，该患者高龄体弱并患有高血压，血液黏稠、血流速度慢，纤溶活性低、血液凝固性高，增加了静脉炎的发生率；另一方面，长期输注各种刺激性较强、浓度较高的药液或静脉内置管时间太长，也可引起化学性或机械性局部炎症。

治疗建议：立即停用前列地尔，改用阿魏酸钠粉针(0.3 g+NS 100 mL静滴1次/d)。研究表明，阿魏酸钠可以降低毛细血管通透性，促进炎症反应的改善；也可使血管壁残留的前列地尔药物浓度降低。用药后，上述局部静脉炎反应逐渐消退。若遇到高龄患者必须选用前列地尔时，输液速度宜慢，但应尽可能在2 h内滴完，有效缩短对血管的刺激时间，并注意经常更换输液部位。

5 讨论

静脉输液的安全管理问题受到越来越多的关注。一旦发生输液反应，临床药师要认真分析患者当前使用的所有药物，特别是注意与之有一定时间关系的药物，及时采取抢救措施，将药源性损害降到最低点。

ADR报告与监测工作[15]的重要性在于对药品信息的全面掌握，客观充分的认识药品作用的两重性，使得风险更可控，是临床药师参与临床工作的关键切入点之一。因此，临床药师在工作实践中应加强对药品不良反应的监测，进而促进合理用药。通过详细了解患者病史及用药史，查找与异常症状和损害突发可能有关的因素，确定其是否为药物的不良反应所致并及时干预、抢救。此外，通过发现安全性信息，完成ADR上报工作，提出相应的药物警戒建议，可将有价值的ADR信息通报给其他临床医务人员，对保障公众用药安全具有重要的意义。

参考文献：

[1] 肖敏,蔡德,林燕,等.疫苗不良反应473例报告分析[J].中国医药,2012,7(12):1615-1617.

[2] 黄丽明.临床药师在促进临床合理用药工作中的作用[J].中国老年保健医学,2013,11(4):66-67.

[3] 聂松柳,沈炳香,蒋俊杰,等.药物不良反应报告392例分析[J].中国医药,2012,7(4):442-444.

[4] Cunningham D,Humblet Y,Siena S,et a1.Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer[J].N Enl J Med,2004,351(4):337-345.

[5] Mittmann N,Seung SJ.Rash rates with EGFR inhibitors:meta-analysis[J].Current Oncology,2011,18(2):e54-e63.

[6] Petrelli F,Borgonovo K,Barni S.The predictive role of skin rash with cetuximab and panitumumab in colorectal cancer patients:a systematic review and meta-analysis of published trials[J].Target Oncol,2013,8(3):173-181.

[7] Pinta F,Ponzetti A,Spadi R,et al.Pilot clinical trial on the efficacy of prophylactic use of vitamin K1-based cream(Vigorskin)to prevent cetuximab-induced skin rash in patients with metastatic colorectal cancer[J].Clin Colorectal Cancer,2014,13(1):62-67.

[8] 陈新谦,金有豫,汤光.新编药物学[M].第17版,北京:人民卫生出版社,2011:165.

[9] 李秋,王珊.药物剂型及给药途径的临床合理应用性分析[J].中国医院药学杂志,2011,31(18):1547-1548.

[10]石现州.3例呋塞米联合枸橼酸钾口服液致碱中毒病例的分析[J].求医问药,2012,10(6):724.

[11]Stears AJ,Woods SH,Watts MM.A double-blind,placebo-controlled,crossover trial comparing the effects of amiloride and hydrochlorothiazide on glucose tolerance in patients with essential hypertension[J].Hypertension,2012,59(5):934-942.

[12]李静,谢诚.临床药师为心内科患者提供用药指导的实践及体会[J].中国药物警戒,2013,10(10):631-634.

[13]罗薇.精细过滤输液器对静脉滴注前列地尔致静脉炎的预防[J].医学理论与实践,2011,24(2):230-231.

[14]陈敏华,卢舜飞.喜疗妥软膏预防前列地尔注射剂致静脉炎的疗效观察[J].海峡药学,2011,23(5):135-136.

[15]陈清.临床药师主动参与药品不良反应报告的体会[J].中国药物警戒,2013,10(6):378-380.