癌症患者顺铂化疗相关肾毒性的临床进展

钱 超综述 陆清昀 张晓春审校

顺铂作为一线高效广谱抗肿瘤药物，是治疗癌症的最基础药物，被广泛应用，但顺铂是细胞毒性化合物，对癌细胞缺乏选择性，易造成很多严重不良反应[1-3]，急性肾损伤就是其中之一。许多患者由于顺铂化疗的肾毒性而放弃使用，但患者的治疗效果因此也受到影响。

1 顺铂作用和肾毒性机制

顺铂是顺式二氯二氨合铂(cis-dichlorodiam-minoplatinum，DDP)的简称，它是首个应用于临床的铂类化疗药物，它的抗肿瘤作用非常强，主要作用于 DNA链间及链内交链，干扰 DNA复制，属周期非特异性药物[4]。但顺铂肾毒性的具体机制还不是很清楚，各机制影响因素众多。

1.1 顺铂的转运与代谢机制

顺铂主要通过膜转运体向细胞内转运。有研究表明，肾脏中有机阳离子转运体2(OCT2)[5-6]和铜离子转运蛋白(CTR1)[7-8]与肾小管细胞摄入顺铂的过程有关。而有机阳离子反向转运体(MATE1)与顺铂的泵出过程有关，它的表达，能够介导铂类药物泵出肾小管细胞，以降低铂在肾脏中的蓄积。有实验发现[9]，MATE1将铂泵出细胞的量远远低于顺铂通过OCT2转运进入细胞的量，最终导致肾小管中顺铂大量聚集。

1.2 顺铂的肾毒性机制

顺铂所致的肾毒性主要为肾小管间质损伤，血清肌酐水平升高，用药后1 天肾小管上皮细胞出现变性，第3～7 天出现坏死。顺铂肾毒性通过线粒体途径和死亡受体途径引起肾小管细胞的凋亡。

顺铂肾毒性的详细发病机制迄今尚未完全阐明，肾毒理学研究认为其发病机制主要与氧化应激机制有关[10-11]。有研究表明，顺铂可引起血浆和肾皮质巯基、谷胱甘肽过氧化物酶的减少，丙二醛的增高[12]。顺铂在水合代谢过程中有大量的氧自由基产生，这些自由基能导致细胞膜脂质过氧化反应，并使膜蛋白功能受损，最终破坏核酸和染色体。

顺铂的肾毒性可能与肾小管上皮细胞内钙超载有关。有研究显示，顺铂可使肾脏 ER钙泵的活性增加[13]，而钙超载会引起细胞的代谢混乱。

1.3 顺铂肾毒性的相关信号传导机制

顺铂进入肾脏以后，促进肾小管上皮细胞发生凋亡，进而产生肾毒性。关于肾小管细胞凋亡的途径有：死亡受体途径、线粒体途径和内质网应激途径等，它们都依赖caspases 发挥作用[14]。

有研究显示，顺铂进入细胞后，主要影响细胞内p53抑癌基因的表达，继而影响该基因编码的蛋白质(p53)。顺铂在损伤细胞 DNA后，激活线粒体内相关的应答反应，使p53蛋白磷酸化，继而上调Bcl-2 家族前凋亡蛋白的表达，使线粒体外膜被破坏，细胞色素C、核酸内切酶 G 被释放出来，最终引发细胞凋亡[15]。另外，在p53蛋白存在时，顺铂还可激活前凋亡基因 PIDD的表达，然后通过 caspase-2使凋亡因子 AIF 被释放，最终导致细胞凋亡[16]。p21蛋白是蛋白激酶(cdk)抑制剂，在正常细胞中表达较少，但当顺铂进入细胞，并且损伤DNA后，p21基因被激活，使p21蛋白高表达。而顺铂引起的肾小管细胞凋亡与cdk活性成正相关，p21通过抑制cdk的活性，来抑制细胞凋亡。但正常情况下，cdk会使p21蛋白第78 位丝氨酸磷酸化，使p21蛋白失活[17]，这也是临床上顺铂肾毒性发生率较高的原因之一。

内质网应激途径的相关蛋白主要为caspase-12和 ER-iPLA2。顺铂进入细胞后，与内质网膜上的细胞色素P450结合，进而激活 caspase-12，诱发其发生氧化，最终导致细胞死亡，有研究表明，给细胞转染抗 caspase-12的抗体后，可显著抑制细胞凋亡的过程[18]。

2 顺铂的剂量分析

顺铂化疗，顺铂被吸收后，约90%顺铂要通过肾脏排泄，若肾功能正常，一般给药6 h后即可排出15%～28%。血液中游离铂有抗肿瘤活性，游离铂与体内蛋白结合后无抗肿瘤活性，且属不可逆性结合，因此，顺铂的毒性主要与血浆中游离铂的浓度有关，血浆游离铂浓度越高对肾脏的损伤就越严重。

顺铂的肾毒性是有剂量依赖的，而顺铂的抗癌作用与其浓度成正相关。大剂量(50～120 mg)顺铂化疗是目前治疗恶性肿瘤最常用的方案。有文献报道，高剂量顺铂化疗，有100%患者出现肾毒性[19]。目前，国内大多采用分次小剂量给药，但临床缺乏选择及调整小剂量顺铂化疗剂量的规范标准。

3 顺铂的临床应用

近年来，许多临床实验研究探讨了减少顺铂肾毒性的途径。目前，临床上如何切实有效地保证肿瘤患者的顺铂化疗质量，减轻肾毒性，更好地发挥顺铂的抗癌作用，已成为研究热点。

3.1 通过水化处理减小肾毒性

一般顺铂给药前应充分水化，水化可增加尿量，降低肾小管中的顺铂浓度。同时患者需补充大量水分，保证液体入量1 000～2 000 ml，同时静脉注射止吐剂，此时半小时后才能应用顺铂。顺铂常温难溶解，据报道，顺铂溶解要加热至60 ℃且有足够溶剂。抗氧化剂对抗顺铂引起的肾毒性已受到广泛关注。将顺铂溶于高渗NaCl中静脉滴注，也能减少肾毒性，因为，高氯液体能增加顺铂分子的稳定性，抑制其在细胞中的水解。

3.2 联合中药减小肾毒性

据报道，中药对减轻顺铂肾毒性的疗效已为临床证实。目前已被证实的有灯盏细辛、保元排毒丸、灵芝多糖、黄芪等。

灯盏细辛中含有灯盏花素，它是1种黄酮成分，有较强的抗氧化作用，对化学毒物引起的损伤有预防和保护作用[20-21]。 康红钰等[22]通过实验证实灯盏花素与顺铂联合应用能降低血清Scr、BUN和肾皮质MDA水平，提高SOD活性，进而减轻顺铂的肾毒性。顺铂肾毒性的机制之一是使肾小管上皮细胞凋亡，而保元排毒丸对肾小管上皮细胞有一定的增殖作用，其可通过上调凋亡抑制基因bcl-2和阻止p53基因突变，来抑制肾小管上皮细胞的凋亡[23]，进而减少顺铂的肾毒性。灵芝多糖和黄芪都有清除自由基、抑制脂质过氧化的作用，因此具有较好的抗肿瘤活性，对减轻顺铂所致的肾毒性有较好的作用。

除上述几种外，李昱辰等[24]研究的姜黄素，张海莲等[25]研究的枸杞多糖，李戈[26]研究的芎黄汤，张慧珠等[27]研究的叶黄素，杨桂染等[28]研究的加味黄连阿胶汤，韩灵敏等[29]研究的黄葵胶囊，等亦被证实具有减轻顺铂所致肾毒性的作用。

3.3 应用拮抗剂减小肾毒性

硫代硫酸钠(Sodium Thiosulfate)是临床上经常使用的1种拮抗剂，它通过巯基与顺铂进行共价结合，进而抑制顺铂的毒性，是1种竞争性抑制剂，但它同时会抑制顺铂的抗癌活性，所以，目前临床上一般采用顺铂动脉注射，硫代硫酸钠静脉推注的方法。

3.4 应用抗氧化剂减小肾毒性

目前常用的抗氧化剂有维生素A、C、E，谷胱甘肽等。甲巯咪唑和氨磷汀能清除体内的自由基，所以也可减轻顺铂的肾毒性，铁螯合剂对顺铂肾毒性有保护作用[30]。

3.5 其他减小肾毒性的物质

锌是膜蛋白的成分之一，人体内的重要辅酶，它能影响细胞膜的通透性，进而影响脂质氧化反应，所以临床使用醋酸锌来减小顺铂肾毒性。有研究表明，L-精氨酸参与NO的合成，也有减小顺铂肾毒性的作用。

综上所述，顺铂作为主要抗肿瘤药物，在临床上被广泛利用，但其在杀死肿瘤细胞的同时亦损伤正常细胞，且伴有严重的肾毒性。目前人们正致力于解决在临床化疗过程中顺铂的肾毒性，其防护措施的研究也是近年来科研的热点，特别是与其他一些药物配合使用，是临床上最常用的方法。但从分子、基因等方面彻底解决顺铂肾毒性的研究，还只停留在实验阶段，如与顺铂转运过程有关的OCT2基因的表达，MAPK信号通路在顺铂肾毒性中的作用等等。

在顺铂肾毒性防护的临床研究过程中，应注意以下几点：第一要保证顺铂顺利到达肾脏，但又不能影响它的抗癌活性，即寻求特异性防护措施，比如制备以顺铂为弹头的单克隆抗体，它不但对肿瘤具有高度选择性，能将顺铂送到指定肿瘤部位。第二针对细胞凋亡过程的研究，要注重肿瘤细胞和正常细胞的区别，因为某些情况下，正常细胞和癌细胞的凋亡信号分子是相同的，这样如果抑制了肾小管正常细胞凋亡，则肿瘤细胞的凋亡也可能被抑制。第三，现阶段的研究成果说明有关顺铂肾毒性机制是多方面的，各机制之间如何作用仍不明确，而且单纯针对某一方面采取措施，只能起到部分作用。因此，要想达到理想肾毒性防护效果就需要彻底明确顺铂抗癌机制和肾毒性机制，然后有针对性地采取有效措施。

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