胃癌合并神经系统副肿瘤综合症1例报道及文献复习

王英南 吴忱思 张瑞星

神经系统副肿瘤综合征(paraneoplastic neurologic syndromes，PNS)是指在无转移性、感染性或代谢性并发症时某些恶性肿瘤在神经系统出现的远隔效应，可累及中枢神经系统、周围神经系统、神经肌肉接头及肌肉等任何部位。PNS是临床中少见的恶性肿瘤并发症之一，主要见于小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌及胸腺瘤等[1]。然而，胃癌并发PNS的病例报道较少，现报告1例如下。

1 病例介绍

患者女性，56岁。因贲门癌术后3个月，精神差伴四肢无力5天，于2012年8月7日收入院。2012年4月23日外院诊断为贲门癌，并行贲门癌根治术，术后病理检查结果示：胃(中-低)分化腺癌伴坏死，癌组织浸润至胃壁浆膜层达周围脂肪组织及食管黏膜下层，脉管内未见癌栓，神经未见累及，上下切缘(-)，胃小弯侧淋巴结癌转移(9/22)，大弯侧网膜组织内未见癌转移。术后未行化疗等治疗。2012年5月28日于我院行上腹CT检查示：肝内多发占位，考虑转移，肝门区软组织结节影，淋巴结肿大，考虑患者胃癌复发合并肝转移。2012年8月2日患者无明显诱因出现反应迟钝，精神差，伴四肢无力，下肢症状重于上肢，并有肢体感觉异常，言语含糊不清，无吞咽困难、饮水呛咳及视物模糊等，既往无其它慢性病史。入院查体：生命体征平稳，意识模糊，构音障碍，双侧瞳孔正大等圆，对光反射灵敏，皮肤黏膜无瘀点瘀斑，全身浅表淋巴结未触及肿大，心肺未见明显异常，腹部正中可见一长约20 cm的手术瘢痕，腹软，肝脾肋下未触及，颈软，无抵抗，双侧鼻唇沟对称，四肢肌力0级，四肢腱反射减弱，双侧Babinski征(-)，脑膜刺激征(-)。头颅CT示：颅内多发低密度，考虑腔隙性梗塞。头颅MRI示：颅内多发腔隙性梗塞，部分软化灶，未见占位征象。脊髓MRI示：未见脊髓压迫征象。肝功能：ALT：60 U/L(0～40 U/L)；AST：48 U/L(0～40 U/L)；癌胚抗原(CEA)：10.45 ng/ml(0～5 ng/ml)；糖链抗原19-9：77.97 U/ml(0～27 U/ml)；血免疫球蛋白IgG：7.4 g/L(8～16 g/L)；补体C3：0.68 g/L(0.9～1.5 g/L)；补体C4：0.18 g/L(0.2～0.4 g/L)；血常规、大小便常规、凝血功能及自身免疫四项等检验未见异常。神经内科会诊，拟诊为“贲门癌术后肝转移、神经系统副肿瘤综合征”。给予甲强龙40 mg静脉滴注，1次/日，同时联合应用中药抗肿瘤、胞磷胆碱钠注射液及B组维生素营养神经，治疗3天后，患者神经系统症状有所改善，可对答，四肢肌力逐渐好转，双下肢近端及腹壁浅感觉恢复。2012年8月17日查体：神清语利，双侧鼻唇沟对称，伸舌居中，颈软，无抵抗，四肢肌力Ⅲ级，浅感觉未见异常，Kernig征(-)，Babinski征(-)。复查血常规、肝肾功能等未见异常。家属要求出院，遂于2012年8月18日出院。电话随访至2012年12月，患者肌无力症状无明显加重，后失访。

2 讨论

2.1 发病机制

PNS是临床上少见的综合征，发病率约占肿瘤患者的0.01%，主要的综合征有：脑脊髓炎、边缘性脑炎、亚急性小脑变性、Lambert-Eaton综合征等[2]。PNS患者神经系统异常通常在肿瘤发现之前出现，也可在肿瘤发现时或之后出现，且症状及体征复杂多样，某些PNS还可在短时期内导致患者死亡，因此需要对其进行及时的诊断和治疗。

PNS目前发病机制尚不明确。自Posner等发现抗-Hu抗体与PNS相关以来，自身免疫机制在PNS发病过程中的作用越来越受到重视。肿瘤抗原刺激机体产生的抗体在杀伤肿瘤细胞的同时也与神经系统内某些抗原发生交叉免疫，从而对神经组织造成损害[3]。典型的如Lambert-Eaton综合征，它是由抗体针对突触前神经肌肉接头处的电压门控式钙离子通道发生反应所致，从而产生肌无力、腱反射减弱及自主神经功能障碍等临床表现[4]。此外，肿瘤分泌神经毒素、肿瘤和神经系统竞争基础底物、内分泌因素等也参与PNS发病过程。

2.2 诊断

PNS的诊断主要依据典型的临床表现及相关辅助检查。近年来，研究发现PNS患者血清或脑脊液中某些特异性抗体也可作为肿瘤相关疾病的诊断标志[5]。2004年Graus等对PNS诸多因素的回顾性研究，提出了相应的诊断标准,PNS诊断标准：①具有典型的神经系统疾病的临床症状，并且在症状出现后5年内发现肿瘤；②非典型的神经系统疾病的临床症状，但只给予肿瘤治疗后症状减轻或有明显的改善，首先要排除症状自发性缓解的情况；③非典型神经系统疾病的临床症状，但抗神经元抗体(特征性或非特征性)阳性，并且在症状出现后5年内发现肿瘤；④典型或非典型神经系统疾病的临床症状，具有特征性的抗神经元抗体(抗-Hu、Yo、CV2、Ri、Ma2或amphiphysin)，但未发现肿瘤。PNS疑似标准：①具有典型的神经系统疾病的临床症状，未发现抗神经元抗体及肿瘤，但为易患肿瘤的高危人群；②典型或非典型神经系统疾病的临床症状，具有部分特征性的抗神经元抗体，但未发现肿瘤；③典型或非典型神经系统疾病的临床症状，没有抗神经元抗体，并且在症状出现后2年内发现肿瘤[6]。本例患者为中老年女性，以精神差伴四肢无力就诊，下肢症状重于上肢，肌力减退，腱反射减弱，并有意识模糊、构音障碍等神经系统症状，病程进展快，头颅CT及MRI检查均未发现肿瘤病灶，肌电图及脊髓MRI等可排除肿瘤的脊髓压迫、转移或其他病因导致的神经损害。同时上腹CT发现肝内多发占位，血CEA及CA19-9异常增高，提示胃癌复发并出现肝转移。因此，根据该患者典型的神经系统疾病的临床表现，并同期发现胃癌复发，PNS可基本确诊。但是由于条件限制，未能对患者血清或脑脊液中抗-Hu、抗-Yo、抗-VGCC等相关特征性抗体进行检测。

2.3 治疗

目前针对PNS尚无特异性的治疗手段，其治疗主要包括两方面：①积极寻找原发癌灶，通过放化疗、手术等治疗原发癌肿，以清除相应抗原的产生；②针对PNS的免疫治疗，如静注免疫球蛋白、血浆置换、糖皮质激素及免疫抑制剂等方法[7]。虽然由于PNS较低的发病率使得免疫治疗的效果难以评估，但免疫治疗仍然在PNS治疗中占据着重要地位。2010年Pelosof等通过对大量临床资料的研究分析，总结出了针对PNS不同综合征的治疗方法，例如Lambert-Eaton综合征，方案为3、4-二胺基吡啶最大量80 mg/d口服，胍(横纹肌兴奋药)575 mg/d联合吡啶斯的明240～360 mg/d口服，泼尼松龙60～100 mg隔天口服，硫唑嘌呤2.5 mg/(kg·d)口服，静脉注射免疫球蛋白400～1000 mg/d至总量为2～3 g及血浆置换等[8]。本病例中患者使用甲强龙等治疗后神经系统症状有所改善，也支持了上述报道。

综上所述，若临床实践中患者出现不能解释的神经系统症状及体征，且一般状况迅速恶化，尤其影像学上无相应病灶，应高度警惕PNS，需进行全面检查，若有条件可行血液或脑脊液特异性的抗神经元抗体检测，以减少误诊及漏诊率，更为重要的是争取早期诊断、及时治疗。

[1] Toothaker TB，Rubin M.Paraneoplastic neurological syndromes：a review 〔J〕.Neurologist，2009，15(1)：21-33.

[2] Graus F，Dalmau J.Paraneoplastic neurological syndromes 〔J〕.Curr Opin Neurol，2012，25(6)：795-801.

[3] 王 湘，白春梅.神经系统副肿瘤综合征的研究进展〔J〕.癌症进展，2011，9(1)：58-62.

[4] 高一鹭,郭燕军,张拥波,等.癌性Lambert-Eaton肌无力综合征一例〔J〕.中国全科医学，2011，14(24)：2808-2809.

[5] 徐乃刚，陈齐鸣.神经系统副肿瘤综合征与神经元抗核抗体的研究〔J〕.实用癌症杂志，1999,14(4)：269-270.

[6] Graus F，Delattre JY，Antoine JC，et a1.Recommended diagnostic criteria for paraneoplastic neurological syndromes 〔J〕.J Neurol Neurosurg Psychiatry，2004，75(8)：1135-1140.

[7] 刘 馨，杨 丽.副肿瘤综合征的最新进展〔J〕.国外医学(老年医学分册)，2008，29(2)：86-90.

[8] Pelosof LC，Gerber DE.Paraneoplastic syndromes：an approach to diagnosis and treatment〔J〕.Mayo Clin Proc，2010，85(9)：838-854.