药品生产质量管理规范（2010年修订）检查指南

2014-04-04丛骆骆

首都食品与医药 2014年5期

关键词：原料药包装材料批号

■文丛骆骆等

北京市食品药品监督管理局

（接2月下）

13.6 应当在规定的时间内达到总辐射剂量标准。

13.7 辐射灭菌应当有记录。

14. 环氧乙烷灭菌应当符合以下要求。

14.1 环氧乙烷灭菌应当符合《中华人民共和国药典》和注册批准的相关要求。

14.2 灭菌工艺验证应当能够证明环氧乙烷对产品不会造成破坏性影响，且针对不同产品或物料所设定的排气条件和时间，能够保证所有残留气体及反应产物降至设定的合格限度。

14.3 应当采取措施避免微生物被包藏在晶体或干燥的蛋白质内，保证灭菌气体与微生物直接接触。应当确认被灭菌物品的包装材料的性质和数量对灭菌效果的影响。

14.4 被灭菌物品达到灭菌工艺所规定的温、湿度条件后，应当尽快通入灭菌气体，保证灭菌效果。

14.5 每次灭菌时，应当将适当的、一定数量的生物指示剂放置在被灭菌物品的不同部位，监测灭菌效果，监测结果应当纳入相应的批记录。

14.6 每次灭菌记录的内容应当包括完成整个灭菌过程的时间、灭菌过程中腔室的压力、温度和湿度、环氧乙烷的浓度及总消耗量。应当记录整个灭菌过程的压力和温度，灭菌曲线应当纳入相应的批记录。

14.7 灭菌后的物品应当存放在受控的通风环境中，以便将残留的气体及反应产物降至规定的限度内。

15. 非最终灭菌产品的过滤除菌应当符合以下要求。

15.1 可最终灭菌的产品不得以过滤除菌工艺替代最终灭菌工艺。如果药品不能在其最终包装容器中灭菌，可用0.22μm（更小或相同过滤效力）的除菌过滤器将药液滤入预先灭菌的容器内。由于除菌过滤器不能将病毒或支原体全部滤除，可采用热处理方法来弥补除菌过滤的不足。

15.2 应当采取措施降低过滤除菌的风险。宜安装第二只已灭菌的除菌过滤器再次过滤药液，最终的除菌过滤滤器应当尽可能接近灌装点。

15.3 除菌过滤器使用后，必须采用适当的方法立即对其完整性进行检查并记录。常用的方法有起泡点试验、扩散流试验或压力保持试验。

15.4 过滤除菌工艺应当经过验证，验证中应当确定过滤一定量药液所需时间及过滤器二侧的压力。任何明显偏离正常时间或压力的情况应当有记录并进行调查，调查结果应当归入批记录。

15.5 同一规格和型号的除菌过滤器使用时限应当经过验证，一般不得超过一个工作日。

生物制品

应同时考虑是否满足“生物制品”附录第四条要求。

1. 生物制品具有以下特殊性，应当对生物制品的生产过程和中间产品的检验进行特殊控制。

1.1 生物制品的生产涉及生物过程和生物材料，如细胞培养、活生物体材料提取等。这些生产过程存在固有的可变性，因而其副产物的范围和特性也存在可变性，甚至培养过程中所用的物料也是污染微生物生长的良好培养基。

1.2 生物制品质量控制所使用的生物学分析技术通常比理化测定具有更大的可变性。

1.3 为提高产品效价（免疫原性）或维持生物活性，常需在成品中加入佐剂或保护剂，致使部分检验项目不能在制成成品后进行。

原料药

应同时考虑是否满足“原料药“附录第28条第（三）款和第（五）款、第29条、第31条、第44条、第45条、第47条第（四）款相关要求。

1. 生产操作。

1.1 关键的称量或分装操作应当有复核或有类似的控制手段。使用前，生产人员应当核实所用物料正确无误。

1.2 应当遵循工艺规程中有关时限控制的规定。发生偏差时，应当作记录并进行评价。反应终点或加工步骤的完成是根据中间控制的取样和检验来确定的，则不适用时限控制。

2. 生产的中间控制和取样。

2.1 应当综合考虑所生产原料药的特性、反应类型、工艺步骤对产品质量影响的大小等因素来确定控制标准、检验类型和范围；前期生产的中间控制严格程度可较低，越接近最终工序（如分离和纯化）中间控制越严格。

2.2 有资质的生产部门人员可进行中间控制，并可在质量管理部门事先批准的范围内对生产操作进行必要的调整。在调整过程中发生的中间控制检验结果超标通常不需要进行调查。

2.3 应当制定操作规程，详细规定中间产品和原料药的取样方法。

2.4 应当按照操作规程进行取样，取样后样品密封完好，防止所取的中间产品和原料药样品被污染。

3. 原料药或中间产品的混合。

3.1 本条中的混合指将符合同一质量标准的原料药或中间产品合并，以得到均一产品的工艺过程。将来自同一批次的各部分产品（如同一结晶批号的中间产品分数次离心）在生产中进行合并，或将几个批次的中间产品合并在一起作进一步加工，可作为生产工艺的组成部分，不视为混合。

3.2 不得将不合格批次与其它合格批次混合。

3.3 拟混合的每批产品均应当按照规定的工艺生产、单独检验，并符合相应质量标准。

3.4 混合操作可包括。

—— 将数个小批次混合以增加批量。

—— 将同一原料药的多批零头产品混合成为一个批次。

3.5 混合过程应当加以控制并有完整记录，混合后的批次应当进行检验，确认其符合质量标准。

3.6 混合的批记录应当能够追溯到参与混合的每个单独批次。

3.7 物理性质至关重要的原料药（如用于口服固体制剂或混悬剂的原料药），其混合工艺应当进行验证，验证包括证明混合批次的质量均一性及对关键特性（如粒径分布、松密度和堆密度）的检测。

3.8 混合可能对产品的稳定性产生不利影响的，应当对最终混合的批次进行稳定性考察。

3.9 混合批次的有效期应当根据参与混合的最早批次产品的生产日期确定。

4. 工艺控制应当重点考虑以下内容。

4.1 工作菌种的维护。

4.2 接种和扩增培养的控制。

推广液体肥还能够带动很多技术的应用，同时也能带动很多农资产品的应用。通过施液体肥可以和很多产品进行配套使用，如可与液体土壤改良剂、液体微生物肥一同配套使用，国外很多有机肥做成液体，通过灌溉设备施入土壤，非常方便。液体肥是未来中国的主流肥料，液体肥会迎来很好的一个发展空间，有广阔的应用市场。

4.3 发酵过程中关键工艺参数的监控。

4.4 菌体生长、产率的监控。

4.5 收集和纯化工艺过程需保护中间产品和原料药不受污染。

4.6在适当的生产阶段进行微生物污染水平监控，必要时进行细菌内毒素监测。

5. 必要时，应当验证培养基、宿主蛋白、其它与工艺、产品有关的杂质和污染物的去除效果。

6. 菌种培养或发酵：应当对关键工艺参数（如温度、pH值、搅拌速度、通气量、压力）进行监控，保证与规定的工艺一致。必要时，还应当对菌体生长、产率进行监控。

生物制品

应同时考虑是否满足“生物制品”附录第55条要求。

第二百零一条每批药品的每一生产阶段完成后必须由生产操作人员清场，并填写清场记录。清场记录内容包括：操作间编号、产品名称、批号、生产工序、清场日期、检查项目及结果、清场负责人及复核人签名。清场记录应当纳入批生产记录。

1. 查看企业是否建立清场管理和操作规程，规程的内容是否全面、清晰明确，如清场（包括清洁）项目、操作要求、时间要求等。

2. 清场操作是否及时记录，记录内容是否符合规范要求，相关人员有无及时签字确认。

3. 现场检查清场是否彻底，有无遗留与下次生产无关的产品、物料、标志、容器具、文件、记录等。

第四节包装操作

第二百零二条包装操作规程应当规定降低污染和交叉污染、混淆或差错风险的措施。

依据GMP附录中术语，包装是指待包装产品变成成品所需的所有操作步骤，包括分装、贴签等。但无菌生产工艺中产品的无菌灌装，以及最终灭菌产品的灌装等不视为包装。企业应制定包装操作规程，对分装、贴签等过程进行规范，对手工包装、可能出现的补签等情况应格外引起关注，并明确防止污染混淆或差错产生的措施。

1. 企业是否制定药品包装操作规程，是否包括内包装、外包装两个方面。

2. 操作规程中是否规定降低污染和交叉污染、混淆或差错风险的措施。

3. 通过现场检查和查看产品年度回顾结果等方式分析评估采取的措施是否全面有效。

第二百零三条包装开始前应当进行检查，确保工作场所、包装生产线、印刷机及其他设备已处于清洁或待用状态，无上批遗留的产品、文件或与本批产品包装无关的物料。检查结果应当有记录。

依据GMP附录中术语，包装操作是药品生产过程中的重要环节，应按照药品生产管理的要求对生产前的厂房、设备、物料、产品及文件等进行确认，确保本批操作不会受前一批次的影响。

结合药品GMP规范第194条的检查指导内容进行检查。

1. 现场检查包装工序开始前车间状态，查看清场和清洁是否彻底无遗留上批物料、产品及文件，车间、设备是否清洁，状态标识是否明确。

2. 查看企业包装开始前现场检查记录，填写记录是否齐全，并有检查人签名。

第二百零四条包装操作前，还应当检查所领用的包装材料正确无误，核对待包装产品和所用包装材料的名称、规格、数量、质量状态，且与工艺规程相符。

药品包装所用的材料，包括与药品直接接触的包装材料和容器、印刷包装材料，但不包括发运用的外包装材料。

企业应确保与药品直接接触包装材料或容器符合国家食品药品监督管理局《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》；印刷包装材料指具有特定式样和印刷内容的包装材料，如印字铝箔、标签、说明书、纸盒等，企业应确保字迹清晰，内容、样式、文字符合《药品包装、标签和说明书管理规定》要求。

包装操作前应确认领用包材的质量状态标识明确，包材种类数量规格符合工艺规程要求，并在批包装记录上对包材数量、名称、批号等项目进行记载，应在记录中附有相应的印刷包装材料实样，以利于追溯；待包装产品的状态标识应准确粘贴牢固，防止因标识遗失导致混药风险。

1. 岗位人员是否按照批包装指令规定的名称、规格、数量及物料使用管理规程的要求领用包材，是否对领用的待包装产品及包装材料的名称、规格、数量等进行核对。

2. 领用的待包装产品及包装材料标识内容是否齐全，是否包括名称、规格、批号、数量、质量状态、必要的效期等项目。

3. 现场查看待包装产品及包装材料的领用情况是否及时准确记录。

第二百零五条每一包装操作场所或包装生产线，应当有标识标明包装中的产品名称、规格、批号和批量的生产状态。

包装操作场所或包装生产线包括内包生产线、机器外包生产线和手工外包操作间，为避免差错和混淆，生产操作过程中应标明生产状态和明确产品生产信息。

1. 查看包装场所的管理规程，查看各包装操作场所或包装生产线是否在明显位置设置生产状态标示。

2. 查看状态标示的内容是否完整：品名、规格、批号、批量等。

第二百零六条有数条包装线同时进行包装时，应当采取隔离或其他有效防止污染、交叉污染或混淆的措施。

待包装产品外观性状大多不易区分，若不有效隔离极易造成混淆且不易发现，存在极大风险。

1. 检查企业是否有文件明确规定“有数条包装线同时包装时可以采取的隔离或其他有效防止污染或混淆的措施”，是否明确不同品规易产尘的待包装产品内包装应分室进行，以防止污染和混淆。

2. 现场检查企业内包、外包工序是否存在多条包装线同时操作的情况。

3. 非产尘操作的外包装，有数条包装线同时包装时，是否按规程要求采取有效隔离措施。

4. 现场检查实际操作情况，考查隔离或防止污染和混淆的设施是否有效。

第二百零七条待用分装容器在分装前应当保持清洁，避免容器中有玻璃碎屑、金属颗粒等污染物。

分装容器主要指与生产用物料直接接触的周转容器（如缓冲瓶、换料桶等），在使用前应清洗、保持清洁，必要时进行消毒或灭菌，并在规定的储存条件和储存期内妥善放置，避免对物料产生污染。

1. 现场检查是否有清洁状态标识，标识内容是否完整。

2. 存放条件是否符合要求，不会带来二次污染。

原料药

应同时考虑是否满足“原料药”附录第34条第（二）、（三）款要求。

原料药或中间产品的包装。

1. 应当对容器进行清洁，如中间产品或原料药的性质有要求时，还应当进行消毒，确保其适用性。

2. 应当按照操作规程对可以重复使用的容器进行清洁，并去除或涂毁容器上原有的标签。

第二百零八条产品分装、封口后应当及时贴签。未能及时贴签时，应当按照相关的操作规程操作，避免发生混淆或贴错标签等差错。

部分待包装产品内包完成后，包装上无产品信息，若散落则无法识别，极易发生混淆差错，因此应及时贴签。在未贴签时应有有效的防混淆差错措施，如：集中存放、妥善保存、有必要的状态标识，标明产品的名称、规格、批号、数量、生产日期等信息。应确保标识牢固，不易脱落。

1. 现场检查中间站内存放的已完成内包的产品是否已完成贴签，未完成贴签的产品是否能够有效防止混淆和差错。

2. 未贴签的产品盛装容器是否能有效防止产品的散落，是否有牢固明确的状态标识。

3. 查看企业是否有相关文件，明确未贴签产品的防混淆差错措施。

第二百零九条单独打印或包装过程中在线打印的信息（如产品批号或有效期）均应当进行检查，确保其正确无误，并予以记录。如手工打印，应当增加检查频次。

包装操作时，内标签（即直接接触药品的包装的标签）、外标签（除内标签以外的其他标签）和用于运输和储存的包装的标签需根据批生产指令打印产品名称、规格、生产批号、生产日期和有效期等。企业应有可靠的措施，确保设定打印信息的准确性和打印内容完整、效果清晰。

1. 企业是否制定打印信息的设定和检查的操作规程，是否明确检查方法和检查频次。如为手工打印，查看是否设定了适当的检查频次。

2. 现场查看打印信息的检查记录，记录有无复核人员签字。

3. 若有在线检测功能，是否进行定期测试，有无测试记录。

第二百一十条使用切割式标签或在包装线以外单独打印标签，应当采取专门措施，防止混淆。

药品标签分为内标签（即直接接触药品的包装的标签）和外标签（除内标签以外的其他标签），此外还有用于运输和储存的包装的标签。各类包装标签的样式不同，包括卷式标签、切割式标签等。其中，切割式标签易发生散落，应采取措施防止混淆；在包装线外已打印产品信息的标签也应妥善保管，防止不同批次标签的混淆。

1. 检查企业有无相关文件，明确规定对易散落的切割式标签或已打印信息的标签进行管理。

2. 现场检查企业管理措施是否有效，能够防止混淆和差错。

第二百一十一条应当对电子读码机、标签计数器或其他类似装置的功能进行检查，确保其准确运行。检查应当有记录。

目前，很多企业的包装机均带有电子读码、计数、检重、检漏、自动剔废等功能，该项功能应能够有效保证产品质量。企业应定期按照经验证有效的方法对配套功能的有效性进行确认，确保相应功能的可靠运行。

1. 企业相关文件中是否明确自动监测功能的检查方法及频率。

2. 现场检查企业是否有功能测试所需要的样本。该样本可根据实际生产精度需求或设备需求选用自制、外购或机配样品。

3. 查看相关记录有无按照文件规定的周期进行功能测试。

第二百一十二条包装材料上印刷或模压的内容应当清晰，不易褪色和擦除。

药品包装所用的材料，包括与药品直接接触的包装材料和容器、印刷包装材料，但不包括发运用的外包装材料。除已印刷的包括产品名称、规格、生产地址等信息外，包装材料上的部分信息如生产日期、生产批号等是在生产过程中以模压或喷墨等形式加上的，企业应对供应商的印刷质量进行考察，确保印刷内容清晰准确；同时企业应加强中间检查，确保包装过程中打印信息的准确性和完整性（参照GMP检查指南的相关要求）。

1. 企业是否在相关文件中明确包装材料上印刷或模压内容的检查周期。

2. 企业是否按照规定的时间间隔对套印内容进行中间检查。

3. 根据年度回顾情况结合现场检查，若出现褪色或易擦除情况时，抽查是否按照偏差处理规程进行调查分析和处理。

第二百一十三条包装期间，产品的中间控制检查应当至少包括下述内容。

（一）包装外观。

（二）包装是否完整。

（三）产品和包装材料是否正确。

（四）打印信息是否正确。

（五）在线监控装置的功能是否正常。

样品从包装生产线取走后不应当再返还，以防止产品混淆或污染。

包装是指待包装产品变成成品所需的所有操作步骤，包括分装、贴签等，根据各企业生产规模需求，可能需要多个设备组合完成包装过程，如口服固体瓶装包装线包含理瓶机、数粒机、旋盖机、贴标机、封口机、装盒机、裹包机、装箱机等多台设备。企业应根据品种包装线特点制定产品中间控制检查项目，确保包装工序各环节操作的可靠性、持续稳定性，保证产品的质量。

1. 企业是否制定相关的文件，明确包装工序中间控制检查项目和检查频次，文件规定的内容是否符合本条款的要求。

2. 随机抽查2～3个品种的批包装记录，检查企业是否按照文件规定的检查项目和检查频次进行检查。

3. 抽查2～3个品种的年度质量回顾报告，查看有无出现中控数据超标的情况，企业是否按照偏差处理规程进行调查分析和处理。

原料药

原料药或中间产品的包装是否同时满足相应附录项下第34条要求。

1. 容器应当能够保护中间产品和原料药，使其在运输和规定的贮存条件下不变质、不受污染。

2. 容器不得因与产品发生反应、释放物质或吸附作用而影响中间产品或原料药的质量；应当对容器进行清洁，如中间产品或原料药的性质有要求时，还应当进行消毒，确保其适用性。

3. 应当按照操作规程对可以重复使用的容器进行清洁，并去除或涂毁容器上原有的标签。

4. 应当对需外运的中间产品或原料药的容器采取适当的封装措施，便于发现封装状态的变化。

第二百一十四条因包装过程产生异常情况而需要重新包装产品的，必须经专门检查、调查并由指定人员批准。重新包装应当有详细记录。

对包装过程出现设备故障、印刷打签等异常、装箱错误等异常情况需要重新包装产品时，应加强监控，做好偏差记录。

1. 从偏差处理、不合格产品处理和退货产品处理等环节了解企业是否存在重新包装产品的行为。