氯吡格雷对缺血性卒中患者血小板聚集率的影响

王金芳，彭惠，王万铭

·临床研究·

氯吡格雷对缺血性卒中患者血小板聚集率的影响

王金芳a，彭惠b，王万铭a

目的：采用光学比浊法及TEG法检测氯吡格雷治疗前后缺血性卒中患者血小板聚集率的变化，并比较2种检测方法的一致性。方法：缺血性脑血管病患者60例，连续7 d给予氯吡格雷（75 mg/d），于服药前及治疗后第8天采用光学比浊法及TEG法检测血小板聚集抑制率，并判断是否存在氯吡格雷反应低下。结果：光学比浊法测定的氯吡格雷治疗前、后血小板聚集抑制率分别为（84.09±9.22）%及（72.11±14.00）%，差异有统计学意义（=-10.26，＜0.05）。TEG法测定的氯吡格雷治疗前、后血小板聚集抑制率分别为（79.51± 8.59）%及（68.11±12.56）%，差异有统计学意义（=-10.37，＜0.05）。根据2种检测方法的结果判断本组氯吡格雷反应低下均为6例。结论：使用75mg/d氯吡格雷治疗的患者中存在一定比例的氯吡格雷反应低下者，光学比浊法及TEG法检测血小板聚集率的变化有较好的一致性。

脑梗死；血小板聚集率；氯吡格雷；血栓弹力图

循证医学研究表明，抗血小板药物可降低心脑血管血栓形成的发病率和患者死亡率。中国缺血性脑卒中或短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）二级预防指南推荐：对于非心源性栓塞性缺血性脑卒中或TIA患者，大多数情况均建议给予抗血小板二级预防治疗。推荐氯吡格雷（75 mg/d）或阿司匹林（50～325 mg/d）[1]。但临床实践证明抗血小板药物反应存在广泛的个体差异，因此，需要对抗血小板药物的血小板抑制效应进行检测。本研究采用光学比浊法及血栓弹力图仪测定缺血性卒中患者使用氯吡格雷前、后血小板的聚集率，以评估氯吡格雷的血小板抑制效应，并比较2种检测方法的一致性，为临床抗血小板药物的应用提供指导。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2013年1月至2013年6月我院神经内科收治的缺血性脑血管病（包括脑梗死和TIA）患者60例。纳入标准：①符合中华医学会神经病学会脑血管病学组制定的脑梗死及TIA诊断标准[2]，经头CT或MRI证实；②ESSEN卒中评分≥3分；③血小板计数＞100×109/L，且＜300×109/L；③首次服用氯吡格雷或根据CISS分型确定为大动脉粥样硬化性脑梗死、小动脉闭塞性脑梗死或腔隙性脑梗死；④治疗方案中严格剔除镇静剂、质子泵抑制剂、华法林等已证实经CYP3A4或CYP2C19代谢的药物。排除标准：氯吡格雷过敏；近2周服用阿司匹林、双密达莫、噻氯匹定等对血小板功能有一定影响的药物；存在严重的心肝肾功能损害或合并出血、肿瘤或免疫系统、呼吸系统等疾病；近期行较大手术或严重外伤；不能完成复查或依从性差的患者。

1.2 方法

1.2.1 药物治疗 所有患者均连续7 d给予氯吡格雷[商品名：波立维；赛诺菲（杭州）制药有限公司提供]75 mg/d，阿托伐他汀片20 mg/d；控制各种血管病危险因素（血压、血糖管理，戒烟、戒酒等）。于服药前及第8天晨起空腹状态下留取静脉血标本。

1.2.2 氯吡格雷对血小板聚集率的影响 采用2种方法检测血小板聚集抑制率。血小板聚集抑制率=（治疗前血小板聚集率-治疗后血小板聚集率）/治疗前血小板聚集率×100%。①光学比浊法：取0.5 mL血浆于放有镍芯磁棒（转速为1200 rpm）的反应杯中37℃温育5 min，将反应杯转到检测孔继续温育5 min，迅速加入促凝剂二磷酸腺苷（adensine diphosphate，ADP）（终浓度为5 μmol/PL）或胶原（2 mg/PL），进行血小板聚集反应检测，记录血小板最大聚集率。本检测方法判断氯吡格雷敏感性的标准为：给药后患者血小板聚集率比基线下降≤10%称为“氯吡格雷反应低下”，＞10%称为“氯吡格雷敏感”[3]。②TEG法：采用TEG血栓弹力图仪（GE5000型，Haemoscope公司生产），采用3通道，检测血小板聚集抑制率。本检测方法判断氯吡格雷敏感性的标准为：给药后，由2 μmol/L ADP诱导的血小板聚集率≥70%，称为“氯吡格雷反应低下”，＜70%称为“氯吡格雷敏感”[4]。

1.3 统计学处理

采用SPSS 16.0软件处理数据，计量资料以（x± s）表示，配对 检验，＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

光学比浊法测定的氯吡格雷治疗前、后血小板聚集抑制率分别为（84.09±9.22）%及（72.11± 14.00）%，差异有统计学意义（=-10.26，＜0.05）。TEG法测定的氯吡格雷治疗前、后血小板聚集抑制率分别为（79.51±8.59）%及（68.11±12.56）%，差异有统计学意义（=-10.37，＜0.05）。比较2种方法对血小板聚集抑制率的检测结果，一致性较好，见图1。根据2种检测方法的结果判断本组患者的氯吡格雷治疗敏感性，结果均为：氯吡格雷反应低下为6例，氯吡格雷敏感54例。提示2种检测方法一致性较好。

3 讨论

当血管内不稳定的粥样硬化斑块破裂及血管受损内皮成分暴露时，血液中的血小板被激活，活化的血小板释放ADP、血栓素A2及5-羟色胺等物质，尤其是ADP会反作用于血小板，使其表面的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa进一步活化，通过纤维蛋白原的作用，激活内源性及外源性凝血机制，形成血栓。因此，抗血小板聚集是脑梗死治疗的重要部分。氯吡格雷在体内代谢为活性代谢产物后可与血小板表面的ADP受体P2Y12选择性的不可逆结合，阻断ADP对腺苷环化酶的抑制作用，抑制血小板的聚集。大量试验证实，氯吡格雷可显著减少各类缺血事件的发生。但临床亦发现氯吡格雷抵抗的发生。因此，快速准确的检测服药后血小板聚集率，判断患者是否存在氯吡格雷不敏感现象，有重要的意义。

光学比浊法是目前应用最广的、国内认定测定血小板聚集功能的金标准[4]。 TEG分析仪是一种动态检测凝血、血小板聚集、纤溶等凝血全过程的监测仪，目前国际上常用来评估血小板活性和血小板抑制效果[5,6]。本研究同时采用光学比浊法及TEG检测仪检测服用氯吡格雷的缺血性脑血管病患者血小板聚集率的变化，结果显示2种检测结果一致性较好。光学比浊法操作简单、费用较低，可作为服用氯吡格雷等药物患者的初测、监测、复测血小板功能的常用方法。TEG操作繁琐，价格昂贵，但可动态、综合评估患者的凝血状况，可全面提供患者体内凝血情况。两者可互为补充。

氯吡格雷反应低下的发生率可能因采血时间、实验方法、患者的临床情况等不同而影响其结果，目前国内外的研究发现其发生率约为4%～44%[7]。本组为10%。其发生机制，可能与个体差异、血小板受体的基因多态性、胰岛素反应低下、与他汀类药物的相互作用等因素有关。尽早发现对氯吡格雷反应性差的患者，及时调整二级预防中的抗栓策略，将有助于减少不良心脑血管事件。

氯吡格雷需经肝细胞色素P450酶系代谢后才能发挥作用，推断同样需要肝CYP3A4代谢的大部分脂溶性他汀类药物可能会影响氯吡格雷的抗血小板效果。Lau等[8]曾报道阿托伐他汀可消弱氯吡格雷抗血小板效果，但Kim等[9]的研究结果却相反。因此，本研究所有患者均给予阿托伐他汀钙片口服，以减少他汀类药物的影响而产生的误差。

综上所述，光学比浊法及TEG检测仪对检测患者的血小板聚集率有较好的一致性，可相互补充，有助于临床发现氯吡格雷反应低下的患者，调整治疗方案，改善治疗效果。本研究患者例数偏少，研究时间不足够长，存在一定的局限性。目前，本中心尚在进行一项大样本、长时程同时结合基因学的相关研究，以期更加全面的阐述氯吡格雷抗血小板聚集作用的个体差异性。

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[9]Kim GB,Kim JK,Park S,et al.Effect of atorvastion and clopidogrel coadministration after coronary stenting in Korean patients with stable angina[J].Korean Cire J,2011,41:28-33.

（本文编辑：唐颖馨）

R741;R741.05

A DOI 10.3870/sjsscj.2014.05.025

长江航运总医院a.神经内科，b.药剂科武汉430015

长江航运管理局科技项目（No.201310015）

2014-05-27

王万铭104802635@qq.com