老年人抗心律失常药物合理应用及注意事项

随着社会的发展,人口的老龄化问题日趋明显。在美国,预计到2020年>65岁人口将占到总人口的17%,而在日本,这一比例更高达26%[1]。老年人口的增加也促使了老年医疗问题受到越来越多的关注。年龄增长伴随着身体生理机能的变化,而这些变化势必会对各种治疗药物的代谢动力学及药效学产生不同程度的影响[2],因此而产生了老年人药物治疗的特殊性。

抗心律失常药物包含多类不同作用机制的药物,按照临床上习惯使用Vaughan William分类法[3],可分为4类。

Ⅰ类药物:阻滞快钠通道,降低0相上升速率(Vmax),减慢心肌传导,有效地终止钠通道依赖的折返。Ⅰ类药物根据药物与通道作用动力学和阻滞强度的不同又可分为Ⅰa(奎尼丁、普鲁卡因酰胺)、Ⅰb(利多卡因、美西律)和Ⅰc类(普罗帕酮、氟卡尼);

Ⅱ类药物:阻滞β-肾上腺素能受体,降低交感神经效应,减轻由β-受体介导的心律失常。包括普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔、索他洛尔

Ⅲ类药物:基本为钾通道阻滞剂,延长心肌细胞动作电位时程,延长复极时间,延长有效不应期,有效地终止各种微折返,因此能有效地防颤、抗颤。包括胺碘酮、决奈达隆、多非利特

Ⅳ类药物:为钙通道阻滞剂,主要阻滞心肌细胞ⅠCa-L,减慢窦房结和房室结的传导,对早后除极和晚后除极电位及ⅠCa-L参与的心律失常有治疗作用。包括维拉帕米、地尔硫卓。

其他:腺苷、地高辛等。

抗心律失常药物种类繁多,作用机理及代谢途径各不相同,而老年人身体机能的变化对于不同药物的有效性及安全性的影响也存在在着明显的差异。了解因年龄增长和生理机能变化所带来的各类药物代谢动力学及药效学方面的影响,对于临床合理、安全应用抗心律失常药物至关重要。

1 老年人药代动力学变化

1.1 吸收 老年人胃肠道血流量减少、运动减弱、胃酸分泌减少及粘膜吸收面积减少[4],这些变化会影响药物的吸收,但这方面的影响主要涉及到主动吸收,因大多数抗心律失常药物都是通过被动吸收的,故而受影响相对较小。

1.2 分布 老年人药物分布状况与年轻人明显不同,变现为以下几个方面。(1)老年人廋体重(lean body weight,LBM)及体内水分相对降低[5],这就使得水溶性药物的分布容积减少,血浆浓度升高;而脂肪组织占体重比例增加,脂溶性药物分布容积则一定程度增加,这类药物的初始血浆浓度会有所降低,但药物的蓄积会增加,作用时间会延长;(2)老年人白蛋白浓度有所降低[6]。血浆蛋白浓度决定了蛋白结合类药物的分布容积及分布于组织的程度。血浆蛋白浓度降低将导致高蛋白结合类药物更多的呈游离态分布,亦即活性药物浓度增加,比如相对于年轻人,老年人苯妥英游离态分布比例从25%升高至40%。同时,这种变化也带来了清除速度的增加;(3)老年人α-1酸性糖蛋白有所增加[7],使得一些弱碱性药物,比如普萘洛尔与糖蛋白结合增加,游离态药物浓度降低,然而,此方面的影响通常并不明显;(4)老年人心排量降低,也会减少药物向肾脏及肝脏的分布,从而影响药物的清除。

1.3 代谢 对于老年人,生理变化也会影响到药物的代谢。首先,随着年龄的增长,肝脏的血流量及肝脏体积均会而下降[8],这将对肝微粒体酶1阶段代谢(氧化、还原)带来影响,凡是经1阶段代谢的药物,譬如奎尼丁、普萘洛尔等清除速度会降低,半衰期会延长。而对于经2阶段代谢(结合、乙酰化)的药物则影响不大。

另外,由于肝脏首过效应的降低,普萘洛尔、维拉帕米等部分药物的生物利用度会有所增加[9]。

1.4 肾排泄 老年人肾排泄功能通常会有所减损。随着年龄的增长,肾脏的体积、肾单位的数量及肾血流量均会减少,从而导致肾滤过率降低[10]。包括地高辛、奎尼丁在内的很多抗心律失常药物都是经过肾脏排泄,故对于老年人在应用这些药物时需要进行剂量的调整[11]。需特别注意,由于肌肉总量的降低,通过血清肌酐浓度评价老年人肾脏功能可信度更低。

2 单个抗心律失常药物在老年人中的应用

2.1 I类药物 Ⅰ类药物包括3个亚类,其作用机理为阻断钠通道。由于这一类药物较明显的致心律失常作用[12],近年来应用明显减少。Ⅰ类药物中应用较多为利多卡因,在用于老年人时,中枢神经系统不良反应、低血压、呼吸抑制发生率会明显增加,故负荷剂量及维持剂量均应减少至正常的25%～50%。

2.2 β受体阻滞剂 β受体阻滞剂主要用于控制房颤/房扑时的心室率及预防室性心律失常。对于老年及年轻的心力衰竭患者,均可降低死亡率及住院次数。肝、肾功能的变化对于各种β受体阻滞剂的影响有所不同,其中,阿替洛尔、纳多洛尔、索他洛尔主要经肾脏清除,故受肾功能影响较大[13],对于肾滤过率降低的老年人,半衰期会有延长,应给予剂量的调整。而普萘洛尔、美托洛尔则主要经肝脏代谢,因年龄增长而引起的肝血流的减少势必会影响这几种药物的清除,比如在老年人,同等剂量的普萘洛尔其血药浓度可以高达年轻人的3～4倍[14]。

2.3 胺碘酮 胺碘酮做为一种高效的抗心律失常药物广泛用于房性及室性心律失常的治疗,现有的研究表明对于老年人,胺碘酮具有同年轻人相当的效果。

胺碘酮为亲脂性药物,具有很长的半衰期。对于老年人,因为脂肪组织的增加,胺碘酮具有更大的分布容积,这也导致了清除半衰期的延长[15]。另外,胺碘酮应用于老年人更容易发生心脏外不良反应,比如,已证明年龄增长是胺碘酮引发甲状腺功能障碍的一个危险因素[16]。

2.4 钙拮抗剂 维拉帕米和地尔硫卓均可用于控制房颤/房扑的心室率,及终止室上性心动过速。对于老年人,由于肝脏血流量的减少、肝脏代谢能力的降低,此2种药物的清除半衰期均会延长,而治疗作用会有所增强,相对于年轻人,维拉帕米更容易导致心动过缓及低血压[17]。

2.5 地高辛 虽然未列Vaughan William 分类,但地高辛也是一种常用的控制房颤心室率的药物。地高辛治疗安全窗较窄,尤其是对于老年人,需特别注意。作为一种水溶性药物,由于老年人脂肪组织的增加、身体水分减少及肌肉总量的降低,地高辛的分布容积缩小,由此使得老年人地高辛的中毒危险性增加[18]。

地高辛以原型从肾脏排泄,老年人肾功能下降使其清除半衰期延长。另外,多种药物,包括奎尼丁、维拉帕米、胺碘酮等的同时应用还会进一步减少地高辛的肾排泄,故联合用药时尤须特别注意。

总之,随着年龄增加所发生的生理变化将影响多种抗心律失常药物的代谢动力学,因年龄的增长所带来的代谢方面的变化对于药物剂量的选择有着至关重要的意义,但同时还应该强调不同药物对于不同患者作用的个体差异,需要区别对待接受长期护理与独立生活的患者、活动量不同的患者、患有不同疾病的患者、男性与女性患者。

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