非酒精性脂肪性肝病患者血清脂肪细胞因子研究进展*

王萍综述，李强审校

非酒精性脂肪性肝病患者血清脂肪细胞因子研究进展*

王萍综述，李强审校

作为代谢综合征的肝脏表现，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的主要特征为胰岛素抵抗（IR）和肝脂肪沉积。脂肪细胞因子作为脂肪细胞分泌的多肽，在NAFLD和IR的发病中发挥着重要的作用。本文综述了瘦素、脂联素、视黄醇结合蛋白4、成纤维细胞生长因子21和趋化素等新发现的细胞因子与NAFLD发病之间的关系。

非酒精性脂肪性肝病；脂肪细胞因子；胰岛素抵抗

近年来，非酒精性脂肪性肝病（Non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）作为公认的成人和儿童慢性肝脏疾病的首要病因，受到了越来越多的重视，但是其发病机制尚不完全明确，目前“二次打击”假说被认为是其主要发病机制。NAFLD是代谢综合征里肝脏方面的主要表现，与脂代谢异常和胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）密切相关。脂肪细胞因子在NAFLD及IR发病中发挥重要作用，其中瘦素、脂联素的研究较为充分，新发现的脂肪因子如视黄醇结合蛋白4 (retinol binding protein4，RBP4）、成纤维细胞生长因子21（fibroblast growth factor 21，FGF21)与趋化素（chemerin）也由脂肪细胞及肝细胞高水平分泌。考虑到脂肪肝患病率的惊人增长，清楚认识脂肪因子与NAFLD之间的关系，对于深入探究脂肪因子在NAFLD中的诊断及治疗价值尤为关键。

1 瘦素与NAFLD

瘦素是人体肥胖基因（ob）编码产物，主要由脂肪组织产生，也可由其它组织产生。血液循环中的游离瘦素为146个氨基酸的多肽类激素，亲水性强，以单体肜式存在于血浆中。瘦素受体有6个类型（从OBRa到OBRf），主要表达于中枢神经系统和包括肝组织在内的广泛外周组织，其中OBRb受体通过激活Jak2（Janus kinase2）信号转导和信号转导子和转录活化子3（signal transducer and activator of transcription3，STAT3）通路介导最强的生理作用，它通过下丘脑提供减肥信号，调节食物摄入量，兴奋交感神经，在能量过剩时进行能量消耗。这个功能在ob/ob大鼠（瘦素缺乏大鼠）身上表现为肥胖和食欲过旺，但肥胖患者的瘦素水平却是升高的，这表明他们对瘦素的作用发生了抵抗。OBRe是一种可溶性受体，它与血液循环中的游离瘦素形成复合物，与游离瘦素结合以调整瘦素的生理活性，且高水平的循环OBRe浓度与瘦素的活性降低有关[1]。

目前认为，瘦素与胰岛素之间存在双向调节作用，提出“脂肪-胰岛内分泌轴”的观点：正常情况下，胰岛β细胞表达瘦素受体，并与重组瘦素结合，瘦素激活磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）依赖的环核苷磷酸二酯酶3（phosphodiester ase type3B，PDE3B），进而抑制cAMP水平，使β细胞细胞膜上ATP敏感的钾通道关闭产生β细胞超极化，抑制胰岛素的分泌，反之，胰岛素也可刺激瘦素分泌。而在病理条件下，内源性瘦素抵抗可引起β细胞去极化促进胰岛素分泌，使脂肪-胰岛内分泌轴的反馈机制破坏，不能有效防御脂肪毒性和葡萄糖毒性，导致胰岛素抵抗引起脂肪在肝细胞内积累，产生氧化障碍及脂质过氧化作用，造成非酒精性脂肪肝及脂肪性肝硬化的序贯发生[2]。

现有研究结果显示无论在人类还是啮齿类动物，瘦素水平无一例外的与体内脂肪相关。目前，在瘦素缺乏模型里能观察到很明显的肝脏脂肪变性，ob/ob鼠使用瘦素治疗也能防止脂肪肝的发生。同时，在人类研究中高血清瘦素水平是脂肪肝的危险因素[3]。然而，肥胖患者尽管瘦素水平升高却仍患有脂肪肝，这表明存在肝瘦素抵抗。因此，如何消除瘦素抵抗成为了打开瘦素治疗大门的关键点。E.Ravussin等试图将重组人瘦素与潜在的瘦素敏化剂结合，企图克服瘦素抵抗的影响。正如预期一样，复合物治疗肥胖和超重患者比各个单项治疗时显示出更强的降体重作用[4]。但现在对敏化剂的效能稳定性及其对体内生理功能的影响尚未明确，临床应用存在一定的风险。最近，Safar Zadeh E在临床上研究证实长期的瘦素治疗（22w～30w）也可以明显改善肝脏脂肪变性的程度，对非酒精性脂肪性肝炎（Nonalcohol ic steatohepatitis, NASH）患者及脂代谢异常有很好的疗效[5]。这是否预示着长期应用瘦素可以弥补其抵抗的不足需进一步研究证实。最近Imajo在动物实验中发现瘦素介导的信号STAT3信号可以通过上调肝星状细胞的CD14，在NASH病程中起到了关键作用[6]。同时，实验发现瘦素对STAT3信号的激活促进了限制蛋白饮食的哺乳期大鼠的NASH发展[7]，这为我们预防脂肪肝的饮食上提出了新的参考，但是却对瘦素治疗NAFLD的前景提出了质疑。

2 脂联素与NAFLD

脂联素是脂肪组织特异性分泌的一种胶原样细胞因子。人脂联素由244个氨基酸组成，被胰蛋白酶裂解后得到胶原蛋白样结构域连接着仍保留有生物活性的球形结构域。血浆中的脂联素存在不同大小的聚合体，但是其代谢活性大多以高分子量形式存在。脂联素至少有两个特定结合受体，脂联素受体1（Adiponectin receptor protein 1，AdipoR1）和脂联素受体2（Adiponectin receptor protein 2，AdipoR2）。AdipoR1表达于骨骼肌和其他组织，而AdipoR2则主要在肝脏表达。AdipoR1最主要的下流影响因素为腺苷酸活化蛋白激酶（Adenosine 5’-monophosphate AMP-activated protein kinase, AMPK），而AdipoR2的信号则主要是通过过氧化物酶增殖激活受体α（peroxisome proliferator activated receptors-α, PPAR-α）[8]。

与瘦素一样，脂联素调整整个身体的脂肪分布，对抗异位脂肪沉积，提升胰岛素敏感性，并在肝损伤条件下具有保肝及抗纤维化作用。但脂联素的分泌与其他脂肪细胞因子不同, 脂肪容量越大，其分泌反而减少,脂联素在肝脏、骨骼肌及脂肪组织中提升胰岛素敏感性，其循环浓度在肥胖和2型糖尿病时呈下调趋势。实验证实，NAFLD患者的血清脂联素水平显著降低，并与胰岛素敏抵抗负相关[9]。脂联素还通过AMPK活化来抑制肝糖输出，影响糖代谢，提升肝脏胰岛素敏感性。脂联素是一个很有潜力的对抗胰岛素抵抗的脂肪细胞因子，可能为与胰岛素抵抗相关疾病的治疗提供新思路。

有研究称代谢综合征患者的脂肪组织表达脂联素水平降低[10]，NASH患者肝脏中脂联素表达水平降低，AdipoR2的表达水平也降低。在临床研究中证实，NAFLD患者血清脂联素水平与病情严重程度相关[11]，在30例NASH患者的肝活检结果中，脂联素和AdipoR2的表达量与疾病严重程度呈负相关[12]。由此推测，脂联素水平一般能预测脂肪肝和肝脏疾病的严重程度，但到什么程度，仅仅是一个直接影响因素还是与更严重的IR相关，这个问题仍有待于解决。Koot BG等将脂联素及其他几个新因子作为诊断或排除NAFLD的新型生物标志物，但结果显示准确率并未超过超声诊断率[13]，提示脂联素作为脂肪肝诊断标志物还不可行。

瘦素缺乏的ob/ob鼠能避免T细胞介导的肝炎，然而在脂质营养不良小鼠，同时缺乏脂联素和瘦素，却没有受到这样的保护作用，这表明脂联素在保护肝脏免受伤害中起到了关键作用。而且有趣的是，原发性胆汁性肝硬化患者比NASH患者具有更高的脂联素水平，可能高水平脂联素解释了尽管原发性胆汁性肝硬化患者具有高胆固醇血症，心血管风险却较低的情况。因此，不管是作为遗传性还是获得性因素，脂联素似乎与肝病类型和心血管危险都紧密联系，这两者都是NASH致死率的主要原因，由此可见，脂联素是一个非常有吸引力的治疗目标。Serrano et al[14]研究显示在大鼠应用脂联素的活化剂NP-1诱导脂联素释放，治疗肥胖和NAFLD的效果明显，但这种药物慢性应用时有明显的诱导耐受性，所以目前在临床上还未研发出适合的脂联素及其诱导剂。综上所述，脂联素虽然作用显著，但如何有效的利用脂联素诊断及治疗NAFLD，仍有待于进一步的深入研究。

3 RBP4与NAFLD

RBP4是主要负责结合并转运血清和细胞内的视黄醇的特异转运蛋白，主要由肝实质细胞及脂肪细胞合成并释放入血。RBP4水平与肥胖、糖耐量减低和2型糖尿病患者的IR水平密切相关，且升高的RBP4水平与体质量指数（Body Mass Index，BMI）、腰臀比、血甘油三酯等成正相关，提示RBP4可能是2型糖尿病的重要标志物。RBP4可自由通过肾小球，在健康人的尿液中含量甚微，而糖尿病、肾病患者早期就出现肾小管损害，因此它可以作为诊断早期糖尿病、肾病的一个较敏感指标。RBP4因主要由肝细胞合成，因此肝损伤时其合成会受到抑制，能敏感的反映出肝功能改变，研究发现NASH患者的血清RBP4水平明显升高，可考虑作为诊断NASH的一个敏感指标[15]。因此，RBP4可能是糖尿病、肥胖和脂肪肝的一个新的可行的观测指标，为诊断及治疗提供新的靶点。

有报道血清中RBP4的水平与脂肪组织葡萄糖转运蛋白4（glucose transporter 4，GLUT4）的表达存在负相关，而脂肪细胞中GLUT4的表达下调则预示着胰岛素抵抗。确实有研究显示，血清RBP4 的浓度在糖耐量减低和2型糖尿病人群中比糖耐量正常人群要高。但RBP4与IR的关联并不依赖于肥胖，非肥胖的IR患者RBP4的水平依然是升高的，并且在经过运动后IR得到改善，RBP4的水平也下降。此外，在给予小鼠RBP4干预后，减弱了最大胰岛素浓度对肝糖异生的抑制，这提供了RBP4诱导胰岛素抵抗的另一个机制。

自从第一次有人提出胰岛素抵抗患者的RBP4血清浓度升高之后，RBP4就受到了极大的关注。升高的RBP4伴随着许多代谢综合征的症状，包括NAFLD，而肝脏是RBP4主要分泌来源，升高的RBP4浓度可以被认为是肝脏脂肪含量的一个标记。研究显示高脂喂养小鼠14周后，其肝脏RBP4表达显著增加，应用抗RBP4寡核苷酸后肝脂肪变性得到改善，RBP4表达迅速下降[16]。同时，我们在临床研究中也发现，NAFLD患者血清RBP4表达升高，且与其严重程度相关[17]。在肝脏中表达也高，且为小叶内炎症的唯一风险因素[18]。此外，除了RBP4水平与成人脂肪肝程度正相关的报道外，有报道发现NAFLD患儿的炎症活动、脂肪变性程度和纤维化评分与RBP4呈负相关[19]。因此RBP4水平应该不仅仅与肝内脂肪堆积相关，可能肝功能参数本身也对它有影响。虽然血清RBP4水平升高和脂肪肝的明确因果关系还不能成立，但RBP4至少可以被认为是脂肪肝的一个很有前景的循环标志物。前瞻性纵向临床研究也许可以为RBP4水平升高和脂肪肝进展的时间顺序提供更多的信息。

4 FGF-21与NAFLD

FGF-21是最近发现的FGF家族里的一个新成员，主要在肝脏中表达，也在脂肪细胞及胰腺中表达。FGF-21是最新发现的与糖脂代谢有关的因子，它通过调节这些组织和大脑中的糖脂代谢来产生多重作用。应用重组FGF-21治疗大鼠可改善大鼠的血糖、血脂水平，通过增加葡萄糖水平来升高血浆胰岛素水平，并能提高肝脏对胰岛素的敏感性，同时保护胰岛B细胞功能。这些发现强调了FGF-21作为肥胖相关疾病的治疗剂的潜在作用[20]。

如上所述，应用重组FGF-21可降低血糖、血脂水平，并改善高胰岛素血症，增强机体对胰岛素的敏感性，还可逆转肝脏脂肪变性。同时肝脏及外周胰岛素的敏感性也显著提高，且这种作用独立于体质量和肥胖的减轻。此外，体内输注脂质和人工诱导高胰岛素血症均可增加人类循环FGF-21的浓度。Coskun et al[21]对饮食诱导肥胖的ob/ob鼠进行全身性给予FGF-21治疗2周后，发现大鼠能量消耗、脂质利用及排泄均增加平均体质量下降20%，肝脏脂肪减少，血糖也得到改善，进一步证实了FGF-21能改善胰岛素抵抗。在肝脏，FGF-21通过激活细胞外信号调节激酶1/2和丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶信号通路发挥急性降血糖和胰岛素增敏作用。因此，FGF-21有望成为治疗2型糖尿病的一个潜在的新治疗途径。

最新的一项小鼠实验研究得出，FGF-21在肝损伤时被诱导表达，是肝脏应激反应的产物，很可能与p53和STAT3的调控有关；它能减轻致病性因素对肝脏的超负荷及破坏作用[22]。同时最近的一项临床研究在中国人群中调查显示，高水平的FGF-21作为NAFLD的独立预测因素，可以用于非酒精性脂肪肝的早期诊断和干预[23]，作为NAFLD的新型血清标志物。且应用它与细胞角蛋白18（cytokeratin18，CK-18）-最准确的NAFLD和NASH的生物标志物-两步递进，能进一步提高NAFLD诊断的准确性[24]。另一方面，李雪松等研究证实2型糖尿病合并NAFLD患者FGF-21血清水平高于对照组，且与C反应蛋白高度独立相关[25]，被认为是是由其代偿性反应或抵抗反应所致，这意味着需要足量的FGF-21才能达到治疗功效。综合以上及其降血脂和逆转脂肪肝作用，FGF -21与瘦素及脂联素的情况一样，提高其血清浓度并改善抵抗状态可能是预防和治疗非酒精脂肪肝的一个新途径。

5 Chemerin与NAFLD

Chemerin是卵巢癌腹水中分离、鉴定出的ChemR23的配体，是一种趋化蛋白，在白色脂肪组织、肝脏等组织中高度表达。Chemerin具有募集携有chemerinR的未成熟树突状细胞和巨噬细胞等的作用。基于这两种细胞为专职抗原递呈细胞，在始动免疫应答方面起着重要作用，因此chemerin被认为是全身炎症的一个指标，在不同状态下的慢性炎症时水平升高，并在天然性免疫与适应性免疫之间起着桥梁作用。Chemerin及其受体mRNA在3T3-L1脂肪细胞分化时水平明显增加，据此推测chemerin参与调节脂肪细胞分化。有研究证实，chemerin在脂肪细胞分化早期尤其重要[26]。

在3T3-L1细胞，chemerin能够显著增强由胰岛素刺激引起的葡萄糖摄入，并同时增强胰岛素受体底物1酪氨酸的磷酸化水平，增强胰岛素刺激信号。糖耐量减低、2型糖尿病Chemerin基因表达量均高于正常糖耐量鼠，且与空腹血糖、血浆胰岛素水平正相关。Chemerin分泌也与BMI、腰臀比和脂肪细胞的体积相关。此外，在脂肪细胞里chemerin分泌增加与胰岛素抵抗时的脂肪生成水平和胰岛素诱导的抗脂肪分解相关。

研究显示在肝静脉血液样本中比在门静脉血液样本中chemerin水平更高，证明chemerin也由肝脏生成并分泌。综合其对脂肪细胞分化、胰岛素抵抗等产生重要影响，不难推测，chemerin在NAFLD的发生发展中具有重要地位。Krautbauer等研究发现在小鼠NAFLD发生发展过程中，单纯脂肪肝时chemerin表达并没有增加，但是到NASH阶段其表达大幅增加，全身chemerin水平也升高[27]。同时临床研究发现病态肥胖的NAFLD患者血清chemerin水平显著升高，与大网膜脂肪中巨噬细胞的量呈正相关，且与肝脏门脉炎症与纤维化炎症高度相关[28]。肝脏内chemerin及chemokin-like受体1（chemokin-like receptor1，CMKLRI）的表达量均上升，并与其严重程度相关，同时IL-6还可以影响CMKLR1的表达[29]。但Wanninger et al在实验中发现，NAFLD患者肝脏CMKLR1的表达减少，并与细胞脂含量、IL-6、瘦素等无关，仅受脂联素的调控，与脂联素正相关[30]，因在上文中提到脂联素对脂肪肝的作用，因此，chemerin及其受体CMKLR1可能是脂肪组织炎症与肝脂肪变性之间的联系，但是究竟是正相关还是负相关仍需验证。另外，chemerin可促进在肝脏的局部炎症，从而促进脂肪性肝病的进展，其在脂肪堆积、脂肪组织功能障碍和脂肪肝及2型糖尿病之间的联系中起到了作用，这提示是否可以考虑从解决肝脏内脂肪异位堆积、改善NAFLD

的慢性炎症状态这一新途径入手。

[1]M yers MG，Cowley MA，Munzberg H，et al.Mechanisms of leptin action and leptin resistance.Annu Rev Physiol，2008，70:537-556.

[2]潘莉，韩真.脂肪细胞因子在非酒精性脂肪肝发病机制中的作用.实用肝脏病杂志，2010，13（2）：151-154.

[3]王永兵，宋红杰，王悟云，等.海门地区体检人群脂肪肝检出及危险因素分析.实用肝脏病杂志，2006，9（6）：343-344.

[4]Ravussin E，Smith SR，Mitchell JA，et al.Enhanced weight loss withpramlintide/metreleptin:anintegratedneurohormonalapproach to obesity pharmacotherapy.Obesity（Silver Spring），2009，17（9）:1736-1743.

[5]Safar Zadeh E，Lungu AO，Cochran EK，et al.The liver diseases of lipodystrophy:the long-term effect of leptin treatment. J Hepatol，2013，59（1）:131-137.

[6]Imajo K，Fujita K，Yoneda M，et al.Hyperresponsivity to lowdose endotoxin during progression to nonalcoholic steatohepatitis is regulatedbyleptin-mediatedsignaling.Cellmetab，2012，16（1）:44-54.

[7]Kwon DH，Kang W，Nam YS，et al.Dietary protein restriction induces steatohepatitis and alters leptin/signal transducers and activators of transcription 3 signaling in lactating rats.J Nutrit Biochem，2012，23（7）:791-799.

[8]KadowakiT，YamauchiT，KubotaN，etal.Adiponectinand adiponectinreceptorsininsulinresistance，diabetes，andthe metabolic syndrome.Clin Invest，2006，116（7）:1784-1792.

[9]宋新文，申保生，王宏伟.非酒精性脂肪性肝病患者血清脂联素和瘦素水平变化.实用肝脏病杂志，2013，16（2）：141-143.

[10]杨瑞雪，马向华，沈捷.脂联素和过氧化物酶体增殖物激活受体mRNA的表达与代谢综合征.医学研究生学报，2011，24（6）：578-581.

[11]丁虹，黄飚，陈锦，等.非酒精性脂肪性肝病患者血清脂联素的检测意义.实用肝脏病杂志，2011，14（6）：469-470.

[12]Liew PL，Chen CL，Lee YC，et al.Hepatic tumor necrosis factor-α，leptin and adiponectin expression in morbid obese patients:Clinicopathological correlations.Obesity Res Clin Pract，2012，6（1）:55-62.

[13]Koot BG，van der Baan-Slootweg OH，Bohte AE，et al.Accuracy of prediction scores and novel biomarkers for predicting nonalcoholic fatty liver disease in obese children.Obesity，2013，21（3）:583-590.

[14]Serrano A，Pavón FJ，Suarez J，et al.Adiponectin promoter activator NP-1 reduces body weight and hepatic steatosis in high-fat diet-fed animals.Physiol Endocrinol Metab，2012，302（7）:817-830.

[15]李丽，闵若谦，展玉涛，等.血清视黄醇结合蛋白4对非酒精性脂肪性肝炎的诊断价值.实用肝脏病杂志，2011，14（5）：351-353.

[16]Tan Y，Sun LQ，Kamal MA，et al.Suppression of retinol-binding protein 4 with RNA oligonucleotide prevents high-fat dietinduced metabolic syndrome and non-alcoholic fatty liver disease in mice.Biochim Biophys Acta，2011，1811（12）:1045-1053.

[17]刘滨菘，李强，王薇，等.视黄醇结合蛋白4与非酒精性脂肪肝病的相关研究.中华内分泌代谢杂志，2013，29（1）：58-61.

[18]Petta S，Tripodo C，Grimaudo S，et al.High liver RBP4 protein content is associated with histological features in patients with genotype 1 chronic hepatitis C and with nonalcoholic steatohepatitis.Dig Liver Dis，2011，43（5）:404-410.

[19]Nobili V，Alkhouri N，Alisi A，et al.Retinol-binding protein 4: a promising circulating marker of liver damage in pediatric nonalcoholic fatty liver disease.Clin Gastroenterol Hepatol，2009，7（5）:575-579.

[20]Woo YC，Xu A，Wang Y，et al.Fibroblast growth factor 21 as an emerging metabolic regulator:clinical perspectives.Clin Endocrinol（Oxf），2013，78（4）:489-496.

[21]Coskun T，Bina HA，Schneider MA，et al.Fibroblast growth factor 21 corrects obesity in mice.Endocrinology，2008，149（12）:6018-6027.

[22]Yang C，Lu W，Lin T，et al.Activation of Liver FGF21 in hepatocarcinogenesis and during hepatic stress.BMC Gastroenterol，2013，86（9）:576-584.

[23]Li H，Dong K，Fang Q，et al.High serum level of fibroblast growth factor 21 is an independent predictor of non-alcoholic fatty liver disease:a 3-year prospective study in China.Hepatology，2013，58（3）:557-563.

[24]Shen J，Chan HL，Wong GL，et al.Non-invasive diagnosis of non-alcoholic steatohepatitis by combined serum biomarkers.J Hetapol，2012，58（6）:1363-1370.

[25]Li X，Fan X，Ren F，et al.Serum FGF21 levels are increased in newly diagnosed type 2 diabetes with nonalcoholic fatty liver disease and associated with hsCRP levels independently. Diab Res Clin Pract，2011，93（1）:10-16.

[26]Goralski KB，McCarthy TC，Hanniman EA，et al.Chemerin，a noveladipokinethatregulatesadipogenesisandadipocyte metabolism.J Biol Chem，2007，282（38）:28175-28188.

[27]Krautbauer S，Wanninger J，Eisinger K，et al.Chemerin is highly expressed in hepatocytes and is induced in non-alcoholic steatohepatitis liver.Exp Mol Pathol，2013，95（2）:199-205.

[28]Henrike S，Adeline D，Christine P，et al.Chemerin correlates with markers for fatty liver in morbidly obese patients and stronglydecreasesafterweightlossinducedbybariatric surgery.Clin Endocrinol Metab，2010，95（6）:2892–2896.

[29]DockeS，LockJF，BirkenfeldAL，etal.Elevatedhepatic chemerin mRNA expression in human non-alcoholic fatty liver disease.Eur J Endocrinol，2013，169（5）:547-557.

[30]Wanninger J，Bauer S，Eisinger K，et al.Adiponectin upregulates hepatocyte CMKLR1 which is reduced in human fatty liver.Mol Cell Endocrinol，2012，349（2）:248-254.

（收稿：2013-11-07）（校对：张骏飞）

Adipocytokines in nonalcoholic fatty liver diseases

Wang Ping,Li Qiang.Department of Endocrinology and Metabolism Diseases，Second Affiliated Hospital，Harbin Medical University，Harbin 150086

Nonalcoholic fatty liver disease （NAFLD）is a part of hepatic manifestation of the metabolic syndrome. Its main features are fat deposition in liver and insulin resistance （IR）. Adipokines，a group of polypeptides secreted by adipocyte cells，play an important role in the pathogenesis of NAFLD and IR. In this paper，the focus is emphasized on the roles of adipokines in NAFLD，such as leptin，adiponectin，retinol binding protein 4，fibroblast growth factor 21，chemerin and other emerging factors.

Non-alcoholic fatty liver disease; Adipocytokines; Insulin resistance

10.3969/j.issn.1672-5069.2014.03.034

黑龙江省科技攻关项目（编号：GA07C303107）

150086哈尔滨市哈尔滨医科大学附属第二临床医院内分泌代谢病科/糖尿病医院/哈尔滨医科大学激素与内分泌疾病重点实验室

王萍，女，27岁，硕士研究生。主要从事糖尿病及非酒精性脂肪性肝病的诊断与治疗研究。E-mail：wangping060510@163. com

李强，E-mail：15303609296 @126.com