原发性肝癌的化疗与分子靶向治疗进展

徐长风，陈思翰，李凌

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原发性肝癌的化疗与分子靶向治疗进展

徐长风，陈思翰，李凌

原发性肝癌；化疗；靶向疗法

原发性肝癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，尤其以东南沿海地区为多见。高发于50岁以上年龄组，男性多于女性。自20世纪90年代以来，该病已上升为恶性肿瘤的第二位。原发性肝癌的系统性化疗和分子靶向疗法在晚期肝癌的治疗中独树一帜，有着重要的地位。

肿瘤组织主要由增殖细胞群和非增殖细胞群组成，前者不断按指数分裂增殖，且对抗癌药物敏感，后者为静止期（G0）细胞，有增殖能力而暂时不进行分裂，对药物的敏感度低，是肿瘤化疗的主要障碍。按照作用肿瘤增殖细胞周期的不同时相，可分为细胞周期非特异性药物（CCNSA）和细胞周期特异性药物（CCSA）。

在系统性化疗时，常将化疗药物联合应用，使药物的作用加强，针对癌细胞增殖周期的不同环节，诱导细胞凋亡，提高对肿瘤细胞的杀伤力。

CCSA的药效主要有赖于药物作用于肿瘤细胞时间的长短，属时间依赖性药物。常用的有5-氟尿嘧啶（5-FU）、氟尿嘧啶脱氧核苷（FuDR）、甲胺嘧啶（MTX）、羟喜树碱（HCPT）等。CCNSA的疗效在更大程度上取决于所用药物血药浓度的高低，属浓度依赖性药物。常用的有多柔比星（ADM）、表柔比星（EADM）、吡柔比星（THP）、顺铂（DDP）、卡铂（CP）、丝裂霉素（MMC）等。

人体组织有三种细胞，即静态型、扩展型和更新型。肝肾组织为扩展型细胞。当肝组织受到损害，尤其肝硬化细胞出现损伤时，可有较多细胞进入增殖周期。在正常组织或肿瘤组织，处于增殖周期的细胞数与同一组织或肿瘤细胞总数之比称为生长比率（growth fraction，GF）。肝癌组织GF高，与其他的肿瘤增大较快一样，其倍增时间（doubing time，DT）也相应较短，这时它对化疗药物的敏感性也较高，也是可以获得一定应答的基础。

原发性肝癌的全身化疗又称系统性化疗。主要通过口服、肌内、静脉给予单药或联合给药进行化疗的方式。系统性化疗曾广泛应用于不能手术的肝癌患者，但因巨大肿瘤存在多药耐药基因的过度表达，使其疗效很低（约20%），而且化疗药物的副作用也制约了这一技术的开展。

新一代细胞毒性药物，如卡培他滨、吉西他滨、奥沙利铂等使消化道肿瘤的化疗疗效有了明显的提高，从而也推动了对原发性肝癌的系统性化疗的又一轮研究。

1 常用于HCC系统性化疗的药物介绍

1.1 卡培他滨（希罗达，XELODA）是阻止核酸生物合成的药物。口服后经肠粘膜吸收，在肝脏被羧基酰酶转化为无活性的中间体5’-脱氧5’-氟尿苷，经肝和瘤组织的胞苷脱氨酶作用转化为5’-脱氧-氟尿苷，最后在肿瘤组织内经胸苷磷酸化酶催化为5-FU而起作用。研究证实：应用后肿瘤组织内的5-FU的质量浓度明显高于血液100倍以上，对多种动物肿瘤疗效显著高于5-FU。本药和多种抗肿瘤药物有协同作用。

1.2 吉西他滨（健择，GEMZAR）与阿糖胞苷一样，也是阻止核酸生物合成的药物。进入人体后由脱氧胞嘧

啶激酶活化，由胞嘧啶核苷脱氨酶代谢。作为嘧啶类抗肿瘤药物，其作用机制和阿糖胞苷相同，主要在细胞内掺入DNA，作用于G1/S期。不同的双氟脱氧胞苷除了掺入DNA以外，还能抑制核苷酸还原酶，导致细胞内脱氧核苷三磷酸酯减少。与阿糖胞苷另一不同点是它能抑制脱氧胞嘧啶脱氨酶，减少细胞内药物代谢的降解，具有自我增效作用。在临床上，其与阿糖胞苷的抗肿瘤谱不同，对多种实体瘤有效，肝细胞癌也不例外。

1.3 奥沙利铂（草酸铂，OXA）作为第3代金属铂类络合物，与其他铂类药作用相同，即均以DNA为靶作用部位。铂原子与DNA形成交叉联结，阻断其复制和转录。在抗肿瘤谱筛选中发现奥沙利铂对多种人肿瘤细胞有效，也包括了对顺铂已耐药的细胞株。与5-FU联合应用具有协同的抗肿瘤作用。作为符合药代动力学二室模型的奥沙利铂，在15分钟内完成全部DNA结合，排出相很慢，半衰期为24小时，给药3周后仍可测出残余铂。因此，抗肿瘤疗效明显而持久。

1.4 亚叶酸钙（亚乙酸，甲酰四氢叶酸钙，CF）为四氢叶酸的甲酰衍生物，其本身无抗肿瘤作用，主要用于静脉滴注大剂量甲氨蝶呤（MTX）时的解毒和与氟尿嘧啶同时应用，加强其治疗作用。

1.5 甲氨蝶呤的主要作用是在细胞内与二氢叶酸还原酶结合，阻断二氢叶酸转变为四氢叶酸（THF）而抑制DNA合成。亚叶酸钙（CF）进入体内后通过四氢叶酸还原酶转变为THF，从而能有效地对抗甲氨蝶呤的作用。即所谓大剂量甲氨蝶呤-亚叶酸钙解救（HD MTX-CF）疗法，以使大剂量（大于常规剂量100倍）MTX既取得较好疗效，又减少致命性毒性反应。

CF另一机理是与氟尿嘧啶并用时提高氟尿嘧啶的疗效。在DNA合成过程中，脱氢尿甘酸（DUMP）需在胸甘酸合成酶（TMPS）的催化下接受THF转来的甲基，形成脱氧胸甘酸（DTMP）。这时需要二氢叶酸还原酶使二氢叶酸转变为THF。而氟尿嘧啶的主要作用机制是进入体内后先变为氟尿嘧啶脱氢核苷酸，抑制胸苷酸合成酶（TMPS）。在反应过程中TMPS与THF和DUMP三者形成一个过渡性复合物。一般反应结束后复合物分解，释放二氢叶酸、TMPS酶、DTMP。但在给予氟尿嘧啶后形成的三联复合物不能分解，酶的功能受到抑制，不能生成DTMP。氟尿嘧啶脱氧核苷酸与酶的结合力与THF的质量浓度成正比，提高THF的供给可使氟尿嘧啶抑制TMPS酶的作用增强，从而提高氟尿嘧啶的抗肿瘤疗效。临床上应用氟尿嘧啶前2小时先大剂量静滴CF。

1.6 西妥昔单抗（Cetuximab，erbitux，爱必妥）作为单克隆抗体，是一种抗人和鼠的表皮生长因子受体（EGFR）单克隆抗体的嵌合体。西妥昔单抗竞争性地抑制EGF与其配体的结合，阻断受体相关酶的磷酸化，进而抑制了肿瘤细胞生长，并诱导其凋亡。临床上用以有EGFR过度表达肿瘤的治疗。另外，也可减少基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子（VEGF）的生成，而抑制肿瘤生长。

1.7 贝伐单抗（bevacizumab，avastin）是一种重组的人源化IgG单克隆抗体，可与VEGF结合，阻止VEGF与其受体作用，从而减少微血管生长，抑制肿瘤生长或转移。

1.8 三氧化二砷（亚砷酸，AS2O3）其机制是干扰硫基酶的活性，调控癌相关基因的表达，抑制细胞周期。因此，可能是与清除肿瘤干细胞（TSCs）和抑制VEGF有关。

1.9 索拉菲尼（sorafenit）是一种多重激酶抑制剂，能抑制丝氨酸/苏氨激酶Raf-1、VEGFR、PDGFR、FLT-3和Ckit等多种受体的络氨酸激酶，从而抑制肿瘤细胞的生长和血管生成。

2 全身化疗

目前原发性肝癌的单用全身化疗或联合分子靶向疗法方法颇多，而大样本的研究较少，疗效不一，但这些疗法还是给肝癌的治疗带来了新的认识和探索。

2.1 卡培他滨联合顺铂（XP）给予卡培他滨2000 mg/m2.d-1，分两次服用，连服14 d，休息7 d；第一天给予顺铂60 mg/m2，每21 d重复一次，一般接受2～16个治疗周期。主要副作用为手足综合征、腹泻和高胆红素血症[1]。

2.2 吉西他滨联合奥沙利铂Taieb et al用吉西他滨1000～1500 mg/m2，奥沙利铂85～100 mg/m2的不同剂量治疗21例肝癌患者，中位生存期为11个月，副作用随剂量而增大[2]。

2.3 吉西他滨+顺铂+5-FU（GEMFP）疗法第1天和8天给予吉西他滨1000 mg/m2静脉滴注，0.5小时内完成；第1天给予顺铂20 mg.kg-1.h-1，第2天和第5天、第8～12天，给予顺铂10 mg.kg-1动脉内注射，0.5 h内注完；第1～5天、8～12天给予5-FU 250 mg.kg-1，5 h内注完。UKaK et al应用GEMFP方案对7例无法切除的HCC患者的治疗研究发现，患者客观反应率为57%，PR4例，SD3例，但有相当数量的例数出现严重的副作用[3]。

2.4 奥沙利铂+5-FU/亚叶酸钙疗法（FOLFOX4）奥沙利铂（OXA）85 mg/m2静脉滴注，第一天（d1）；亚叶酸钙（LV）200 mg/m2静脉滴注，2 h，d1和d2；氟尿嘧啶（5-FU）400 mg/m2，静脉注射，d1和d2；继以600 mg/m2持续静脉滴注，连续22 h，d1和d2。每2周为1周期。系统化疗持续至患者出现病情进展或不可耐受的毒性反应。如病情未出现进展或不可耐受的毒性，则可应用6～10个周期。

2013年2月杨柳青等撰文介绍了应用FOLFOX4方案治疗77例中晚期PLC患者的结果，中位至疾病进展（Time to progression，TTP，Mttp）为2.7个月（95% CI: 1.6～3.8），中位OS（MOS）为6.1个月（95% CI:4.6～7.6个月）。其中1例获得PR患者共生存65个月，仍生存[4]，说明以OXA为主的方案可以为晚期肝细胞癌（HCC）患者带来病情局部控制和生存获益，安全有效[5]。

2.5 奥沙利铂（OXA）/亚叶酸钙（LF）、卡培他滨（CAP）XELOX方案具体为OXA 150 mg静脉滴注，d1和d15；CF 50 mg口服，d1～d14；卡培他滨（CAP）1000 mg口服，2次/ d，d1～d14。每4周为1周期。

杨柳青等对31例中晚期PLC患者应用XELOX方案进行系统性化疗研究，结果中位TTP为82天，6 m生存率为68.2%，1 a生存率为57.7%，因而得出XELOX方案治疗中晚期PLC患者具有良好的疗效和生存获益，而骨髓抑制和胃肠道反应较轻[6]。

2.6 卡培他滨/奥沙利铂/贝伐单抗具体是：卡培他滨825 mg/m2，d1～d14，贝伐单抗5 mg/m2，d1，奥沙利铂130 mg/m2，d1，21天为1周期。Sun和Hsu et al研究结果显示：中位无进展生存期（PFS）为6.8个月，中位生存期为9.8个月，20%达到PR，77.5%达到DCR，而毒副作用仅为轻度的周围神经毒性和疲乏，显示了有效和安全的特点[7]。

2.7 吉西他滨/奥沙利铂/西妥昔单抗具体是：吉西他滨1000 mg/m2，d1，奥沙利铂100 mg/m2，d2，每2周重复；西妥昔单抗起始剂量为400 mg/m2，随后改为250 mg/m2，1次/w。治疗至疾病进展或出现严重的毒性反应或患者拒绝为止。Asnacios A et al治疗45例进展期HCC患者，结果治疗有效率为20%，SD为40%，PFS和OS分别为4.7和9.5个月，他们认为对进展期肝癌有效，而治疗期间的毒副作用能够被控制[8]。

2.8 索拉菲尼（Sorafenib）索拉菲尼是首个治疗肝细胞癌有效的分子靶向治疗药物。SHARP研究是一次纳入602例HCC患者的国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，结果显示索拉菲尼显著延长了晚期肝细胞癌患者的生存期（10.7个月对7.9个月，P＜0.001）。Oriental研究是亚太一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，结果也显示该药能延长晚期HCC病人生存期（6.5个月对4.2个月，P=0.014）。索拉菲尼最常见的不良反应有：手足皮肤反应（HFSR）、腹泻、高血压、肝功能损害。经过处理，一般都能得到控制。在2011年，一项GIDEON研究的主要目的是评估索拉菲尼治疗不可手术切除的肝癌患者的安全性，次要目的是评价索拉菲尼的疗效、治疗持续时间、并发症及治疗方法，结果提示在肝功能Child A级和B级患者，无需调整索拉菲尼剂量，用药相对安全。

2.9 三氧化二砷2004年被中国国家食品药品监督局（SFDA）批准治疗晚期原发性肝癌。具体用法是：三氧化二砷10 mg静脉滴注，5 h滴完，1次/d，连用14 d，间隔2～3周，可连用4个疗程。常见的毒副反应有恶心、呕吐、腹胀以及ALT升高。对晚期和远处转移的HCC有一定的疗效，但需要大样本循证医学证据加以证实。

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[8]Asnacios A，Fartowc L，Romano O，et al，Gemecitabine plus oxaliplatin（GEMOX）combined with qtuscimat in patients with progressive advanced stage hepatocellular carcinoma:results of a multicentor phase 2 study.Cancer，2008，112（12）: 2733-2739.

（收稿：2014-03-10）

（校对：陈从新）

Progress in chemotherapy and molecular targeted therapy in the treatment of patients with primary liver cancer

Xu Changfeng，Chen Sihan，Li Ling.Second Hospital，Affiliated to Ningbo University，Ningbo 315000，Zhejiang Province

Primary liver cancer；Chemotherapy；Molecular targeted therapy

10.3969/j.issn.1672-5069.2014.03.002

315010 浙江省宁波市宁波大学附属宁波市第二医院宁波市肝病研究所

徐长风，男，61岁，主任医师。宁波市第二医院肝二科主任，宁波市肝病技术指导中心秘书长，宁波市中西医结合学会理事，宁波医学会肝病分会委员兼秘书。E-mail:xuchangfeng55@126. com