索拉非尼治疗19例晚期原发性肝癌临床疗效观察

芦东徽，郝文胜，费振乐，胡宗涛

索拉非尼治疗19例晚期原发性肝癌临床疗效观察

芦东徽，郝文胜，费振乐，胡宗涛

目的观察索托非尼治疗19例晚期原发性肝癌患者的疗效及不良反应。方法19例无法手术切除的晚期原发性肝癌患者口服索拉非尼400 mg，2次/d，至出现不可耐受的不良反应或连续两次评价为疾病进展时停药，观察疗效和不良反应。结果在服药后3个月观察，获得PR 1例（5.3%），SD 10例（52.6%），PD8例（42.1%），42.9%（6/14）患者AFP明显降低，而50.0%（7/14）呈不同程度的增加；随访3～22(8.5)个月，16例(84.2%)患者死亡，3例(16%)患者仍继续服药，中位疾病进展时间（TTP）为5.1个月（1.5～15.0个月），中位总生存期（OS）为6.5个月（3.0～22.0个月）；16例（84.2%）患者出现手足皮肤硬化、麻木，7例（36.8%）出现皮疹和脱发，10例（52.6%）血压升高，15例（78.9%）发生胃肠道不良反应，2例（10.5%）发生骨髓抑制，8例（42.1%）出现腹泻。结论索拉非尼治疗晚期原发性肝癌患者有一定的疗效，多数不良反应可以耐受，服药期间患者的生活质量保持稳定。

原发性肝癌；索拉非尼；疗效；不良反应

原发性肝癌（primary liver cancer，PLC，以下简称肝癌）是常见的恶性肿瘤之一，全球发病率逐年增长，已超过62.6万/年，位于恶性肿瘤的第5位；死亡接近60万/年，位肿瘤相关死亡的第3位[1]，在肿瘤致死原因中仅次于肺癌和胃癌。巴塞罗那临床肝癌分期系统（Barcelonaclinic liver cancer staging classification，BCLC）的建立，治疗手段（包括肝移植、精准肝切除、局部消融、肝动脉化疗栓塞、肝脏精确放射治疗等）的发展，早、中期肝癌的生存时间有了明显的延长[2]，但对于晚期患者均无较好的疗效，全身静脉化疗在晚期肝癌中的治疗结果尚无循证医学证据[3]。SHARP和ORIENTAL2个Ⅲ期临床试验证实，多激酶抑制剂索拉非尼较安慰剂治疗在无进展生存期（PFS）、疾病进展时间（TTP）和总生存期（OS）等方面显示明显的优势[4，5，6，7]。本研究回顾性分析了索拉非尼治疗晚期肝癌的疗效及不良反应，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料2008年11月至2011年9月我中心收治的晚期肝癌患者19例，男性14例，女性5例，年龄28～65岁，中位年龄49岁。均经组织病理学或细胞学检查确诊，无手术指征，不能或不愿意接受介入栓塞化疗（TACE）及放射治疗。KPS评分≥60；Child A级9例，B级6例，C级4例（胆红素均未超过正常值的三倍）；甲胎蛋白（AFP）＞400 μg／L 9例，正常＜AFP＜400 μg／L 5例，正常范围5例；ECOG评分在0～2分，均具有至少一项客观观察指标，预计生存期在3个月以上。按2002年UICC发布的TNM分期，全部病例均为晚期，转移部位包括：肝内转移8例，肺转移2例，腹腔淋巴结转移1例，骨转移1例。肾功能、心电图及血常规指标正常。

1.2 服药方法口服索拉非尼400 mg，2次/d，服药前禁食2 h，直至病情进展或发生严重不良事件或死亡。患者同时接受对症支持治疗，包括保肝、利胆、营养支持、止痛、止泻和止吐等治疗。

1.3 评价标准每4 w对患者行ECOG PS评分、AFP检测、肝功能Child-Pugh分级以及不良反应评估；每6～8 w对所有病灶进行影像学评估。按照实体瘤反应评估标准（RECIST标准1.0版）评价疗效[8]，即分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）和疾病进展（PD）。按NCI-CTC 3.0版进行毒性反应判定，分为0～5级。

1.4 统计学分析采用SPSS 12.0统计软件进行统计学分析。采用Kaplan-Meier法进行生存分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效在服药后3个月观察，19例患者中获得PR 1例（5.3%），SD 10例（52.6%），PD 8例（42.1%）。

2.2 血清肿瘤标记物的变化在治疗3个月后，AFP明显降低（下降幅度＞50%）为42.9%（6/14），不同程度的升高为50.0%（7/14）。

2.3 生存期本组19例Ⅳ期原发性肝癌患者随访3～22个月，中位随访时间为8.5个月。16例（84.2%）患者死亡，3例（16%）患者仍继续服药。中位TTP为5.1个月（1.5～15.0个月），中位OS为6.5个月（3.0～22.0个月）。

2.4 毒副反应一般在服药后1～2 w左右出现副反应。8例（42.1%）发生3～4级不良反应，其中不能耐受不良反应而减少药物剂量者4例，因严重乏力停药1例。16例（84.2%）出现手足皮肤硬化、麻木，一般在用药后1～2 w最明显，6～7 w后有所减轻，甚至消失。7例（36.8%）出现皮疹和脱发，但均不严重。10例（52.6%）血压升高，发生于用药后l～2 w，口服药物可控制。15例（78.9%）发生胃肠道不良反应，对症处理均可缓解。2例发生骨髓抑制，对症处理并减少药物剂量至200mg／12 h，情况缓解并继续用药。8例出现腹泻，对症处理后停止。

3 讨论

按病理组织学将原发性肝癌分为3种类型，其中90%是肝细胞癌（hepatocellular earcinoma，HCC），还有10%为肝胆管细胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）和混合性肝癌（mixed hepa—tocarcinoma，MHC）。肝癌患者早期症状隐匿，大多数患者在明确诊断时已达局部晚期或远处转移，适合手术切除的只占总患者人数的15%。对于晚期肝癌患者来讲，介入治疗、射频治疗及精确放射治疗是目前主要的治疗手段。可是，由于患者既往多存在基础性肝病（肝炎、肝硬化和肝功能异常），晚期肝癌的治疗非常棘手，多数病人无法耐受介入、放射治疗及射频消融等治疗。药物治疗在临床上早已开始使用，但静脉化疗尚无证据表明可以延长生存，也缺乏公认的有效药物和标准方案，因此，晚期患者常常面临无药可医的困境，预后很差。晚期肝癌的患者中位生存期在我国只有3～6个月，而欧美的患者也不过为6～9个月。在早期的基础研究中，发现肝癌的发病机制十分复杂，其发生、发展和转移与多种基因的突变、细胞信号传导通路和新生血管增生异常等密切相关，存在着关键性的环节，为分子靶向药物在肝癌的治疗提供了理论基础和潜在的靶点。近年来，分子靶向药物治疗肝癌已逐渐引起重视，正在成为新的研究热点。

索拉非尼是第一种对肝癌治疗有效果的多激酶抑制剂[9，10]。一方面通过靶向性抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路中的RAF激酶，从而抑制肿瘤细胞增殖并诱导其凋亡；另一方面靶向性作用于VEGFR-2、VEGFR-3和PDGFR-8酪氨酸激酶而发挥抗血管生成效应[5，11，12]，可以看出，索拉非尼同时发挥抗血管生成和抗肿瘤细胞增殖的双重作用。Llovet et al[13]报道了SHARP I临床试验，结果显示索拉非尼是第一个可以显著延长晚期原发性肝癌患者总体生存的药物，并且耐受性良好。Welker et al[14]应用索拉非尼治疗晚期肝癌，中位治疗时间为2.7个月，总生存期为11个月，60%患者病情稳定，常见的不良反应为疲乏（40%）、腹泻（24%），但均能耐受。Furuse et al[15]报告了一项索拉非尼单药在日本治疗的研究，在27例Child-Pugh分级为A或B级肝癌患者中进行索拉非尼单药口服，获得了1例PR、20例SD和3例PD的疗效。2007年ASCO大会发表了一项国际多中心IIl期随机对照治疗肝癌的SHARP研究结果[16]，美国、加拿大、意大利、法国、德国、西班牙等多个国家参与其中，经组织学证实的晚期肝癌患者共602例，Child-Pugh评分A级，进行随机分组，分为索拉非尼治疗组和安慰药组，其中索拉非尼组143例，安慰剂组178例，总的生存期分别为10.7和7.9个月，两组中位无进展缓解期（PFS）分别为5.5及2.8个月（P＜0.01）。结果表明晚期肝癌患者口服索拉非尼耐受性良好，延长肝癌中位生存时间，有统计学意义。在2008年ASCO大会上，SHARP研究课题组的多位学者进一步报告了亚组分析的结果[17，18，19，20]，亚组分析表明：对于入组的各种HCC患者，索拉非尼均显示出优越的临床受益，此项研究结果被认为索拉非尼可以作为晚期肝癌的一线治疗药物，开创了肝癌分子靶向治疗的新时代。美国国立综合癌症网络（NCCN）指南就此将索拉非尼列为晚期原发性肝癌的一线治疗药物[21]。Cheng et al[22]在亚太人群中也进行索拉非尼治疗晚期肝癌的III期双盲随机对照临床研究。中国大陆、韩国、中国台湾等23个中心参与，271例中晚期原发性肝癌患者入组，随机分组后给予索拉非尼（150例）或安慰药（76例）治疗，结果显示索拉非尼治疗组中位总体生存时间为6.5个月，而安慰药组为4.2个月，索拉非尼治疗组中位无疾病进展时间为2.8个月，而安慰药组为1.4个月，结果证实了在亚太人群晚期肝癌患者中，索拉非尼取得了与西方国家同样的结果，可以延长总生存期和无疾病进展时间，且耐受性良好。因此，我国食品药品监督管理局（SFDA）也批准该药用于治疗无法手术切除或已有远处转移的原发性肝癌的标准治疗药物。

综上所述，索拉非尼可显著延长肝癌患者中位生存时间和TTP，本组随访结果表明，索拉非尼治疗患者的中位TTP为5.1个月，与国外的研究结果类似[23～27]，中位生存期为6.5个月，比国内相关报道略低，考虑与本组病人分期较晚，肝功能Child-Pugh分级偏低有关。但本组患者药物不良反应的发生与国外的报道明显不同，主要表现在手足皮肤反应、相关胃肠道反应和全身乏力等。在我们的研究中发现，高血压的发生率较高，但严重程度较国外报道的轻，且未出现心肌梗死，而国外文献报道索拉非尼的不良反应主要为皮疹（34%）、腹泻（33%）、手足皮肤反应（27%）和乏力（26%）[28～34]。出现上述结果可能与人种、地域及肝病背景等因素有关，但亦不排除与本研究观察例数偏少有关。

索拉非尼是晚期原发性肝癌尤其是Ⅳ期肝癌治疗的一大突破，虽然其客观反应率较低，但应用索拉非尼治疗的患者TTP明显延长[35～37]。虽然有较高的不良反应发生率，但经过积极的处理，大部分不良反应可获控制，甚至缓解，生活质量得到提高，值得临床上进一步的探索和应用。

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（收稿：2013-10-20）

（校对：陈从新）

Clinical observation of sorafenib in the treatment of nineteen patients with advanced primary liver cancer

Lu Donghui，Hao Wensheng，Fei Zhengle，et al.Center of Oncology，105th Hospital，Hefei 230031，China

Objective To observe the efficacy of sorafenib in the treatment of advanced primary liver cancer.Methods Nineteen patients with advanced primary liver cancer were treated by sorafenib at a dose of 400mg twice daily until the occurrence of intolerable toxicity or death.Results Partial response was obtained in one（5.3%），stable disease in 10（52.6%），and progressed disease in 8（42.1%），and serum alpha fetoprotein decreased in 42.9%（6/14）of patients three months after the regimen；sixteen patients（84.2%）died，and three survived still taking sorafenib at eight month follow-up；sixteen（84.2%）got hand and foot numb，seven（36.8%）got rash and alopecia，ten had blood hypertension，fifteen（78.9%）had gastrointestinal symptoms，two（10.5%）went arrest of bone marrow，and eight（42.1%）had diarrhea.Conclusion Sorafenib is effective and safe in treatment of patients with advanced primary liver cancer.The quality of life in those patients is stable during the administration of sorafenib．

Primary liver cancer；Advanced；Sorafenib；Efficacy；Side effects

230031 合肥市解放军第105医院肿瘤中心

芦东徽，女，34岁，医学硕士，主治医师。主要从事肿瘤治疗临床研究。E-mail:18909696223@yeah.net

10.3969/j.issn.1672-5069.2014.03.006