左乙拉西坦治疗部分性发作癫痫持续状态2例报告并文献复习

田元元，黄希顺，陈晨，章晓富

左乙拉西坦（levetiracetam，LEV）是国内最新的抗癫痫药物之一，口服吸收迅速、完全，约1 h血药浓度可达峰值，进食可使其血药浓度达峰时间滞后1.5 h，但不影响其生物利用度[1]。该特点使其能够应用于癫痫持续状态或急性反复发作。目前已有将LEV（通常为口服）应用于难治性癫痫持续状态的报道[2,3]。现报道我院2例口服LEV控制的部分性发作癫痫持续状态病例。

例1：患者，刘某某，女，34岁，因“左侧顶枕叶胶质母细胞瘤术后1年余，复发14 d”于2013年1月1日入院。患者于2011年11月行“左侧顶枕叶占位切除术”，术后病理示为胶质母细胞瘤WHOⅣ级。术后口服丙戊酸镁缓释片，0.25 g，bid；服药期间复查丙戊酸血药浓度23 μg/mL，无癫痫发作，未加量。2012年12月21日出现言语不能，吞咽困难，右侧肢体无力，呈持续性。入院查体：神志清，精神差，失语，双上肢肌张力增高，右侧上肢肌力Ⅲ级，下肢肌力I级，左侧上肢肌力Ⅲ级，下肢肌力0级，双侧巴氏征阳性。辅助检查：头MRI增强扫描（2011年12月3日）提示“左枕叶胶质母细胞瘤术后”改变；头MRI平扫（2012年12月22日）提示左侧基底核区、脑干及顶叶多发占位，考虑转移复发。既往史：2008年行剖宫产术。无家族性遗传病及传染病病史。住院治疗期间，突然出现发作性口角右歪、右上肢抽搐，无意识丧失，小便失禁，每次持续数分钟，数小时发作1次，将丙戊酸镁缓释片加量至375 mg，口服，bid，疗效差。2013年1月5日出现发作性口角右歪、右侧肢体抽搐，持续数小时不能缓解，给予地西泮，10 mg，静脉推注（＞5 min）；后给予地西泮100 mg溶入5%葡萄糖250 mL，泵入，15 mL/h，癫痫发作不减；地西泮泵入速度逐渐调整至30 mL/h，患者出现呼吸抑制，血氧饱和度下降；地西泮泵入速度减至20 mL/h，同时加用LEV 500 mg，口服，bid。1 d后，患者未再出现口角歪斜、肢体抽搐发作。动态脑电图（2013年3月11日）示各导以多量低-中幅4～7 Hz的θ波及少量低-中幅2～3 Hz的δ波为主，未见尖棘波发放；背景电活动中双枕部可见极少量低幅8 Hz的α节律欠对称，调幅欠佳；未见睡眠纺锤波出现。

例2：患者，贾某某，男，43岁，以“发作性意识不清3 h”入院。患者入院3 h前无诱因出现呼之不应，面部表情呆滞，可自行睁、闭眼，无唇舌咬伤、四肢抽搐、大小便失禁等，持续数分钟，过后不能回忆，未在意。入院1 h前突然出现双眼向左侧凝视，头向左侧扭转，四肢抽搐，伴口吐白沫，小便失禁，持续约2 min，急至我院。既往高血压病史8年，脑出血1次。入院查体：神志清楚，左侧眼裂稍小，两侧瞳孔等大等圆，直径约2 mm，左侧鼻唇沟略浅，轻度构音障碍。左上肢肌张力稍高，左上肢近端肌力Ⅳ级，远端肌力Ⅲ级，左下肢肌力Ⅳ级，左巴氏征阳性。入院查头颅MRI示：左侧大脑脚异常信号，考虑脑梗死；右侧基底核区及侧脑室旁陈旧性梗死，部分软化灶形成；双侧前动脉水平段及左侧大脑中动脉粗细不均，右侧大脑中动脉及双侧大脑后动脉局部显影不清。腰穿脑脊液回示颅内压90 mmH2O，红细胞 0.001×109个/L，白细胞 0.001×109个/L，糖、氯、腺苷脱氨酶、乳酸病毒学、抗酸染色未见异常。脑电图示：双侧可见高波幅尖波、尖/棘慢波阵发性发放，右侧为著。按继发性癫痫给予苯妥英钠片0.1 g，口服，bid。2 d后再次出现呼之不应，面部表情呆滞，可自行睁、闭眼，无目的走动，伴小便失禁，无肢体抽搐、唇舌咬伤等，持续约40 min，过后对发作过程不能回忆，当天发作2次。按非惊厥癫痫持续状态给予LEV 500 mg，口服，bid，服药后未再出现上述发作，但出现困倦，睡眠增多，减量至LEV 250 mg（早），500 mg（晚），至出院未再发作。

癫痫持续状态是一种以持续的癫痫发作为特征的病理状况，基于癫痫持续状态的临床控制和对脑细胞的保护，临床定义为：1次发作没有停止，持续时间大大超过了具有该型癫痫的大多数患者的发作时间；或反复发作，在发作间期患者意识状况不能恢复到基线期水平[4]。癫痫持续状态分为惊厥性癫痫持续状态和非惊厥性癫痫持续状态。2004年，英国癫痫研究基金会将非惊厥性癫痫持续状态定义为：由于持续性癫痫样脑电活动导致的一系列非惊厥临床现象[5]。非惊厥癫痫持续状态占所有癫痫持续状态的20%～25%[6]。苯二氮卓类药物（地西泮、劳拉西泮、咪达唑仑和氯硝西泮） 通过与 γ-氨基 丁 酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）受体结合以促进神经元抑制，一般能快速有效终止癫痫发作，是急诊治疗癫痫持续状态的一线药物，其中地西泮静脉给药一直是癫痫持续状态急性治疗的首选[7]。但地西泮存在呼吸抑制的危险，尤其是在应用巴比妥类、水合氯醛之后，副作用会更明显；且部分患者应用地西泮后癫痫发作并不能得到有效控制。在某些情况下，全身麻醉的风险可能超过癫痫发作对神经元持续损伤的风险，如对非惊厥性癫痫持续状态或部分性发作癫痫持续状态的患者，因此需要使用额外的非镇静类抗癫痫药物治疗。例1患者在静脉应用地西泮过程中出现呼吸抑制且癫痫发作未达到有效控制，考虑换用更安全的抗癫痫药物，如LEV。例2患者最初为复杂部分性发作继发全面性发作，口服苯妥英钠后未再出现全面性发作，但发生非惊厥性癫痫持续状态，给予LEV口服后上述情况均未再出现。这样避免了静脉应用苯二氮卓类药物出现呼吸抑制的风险，且口服给药更方便。

LEV是一种新型抗癫痫药物，呈线性动力学，其血药浓度与药物剂量呈正比[8]。LEV主要以原型的形式经肾脏代谢，不足30%经血液中的乙酰氨基酶水解成无活性的代谢物，肝脏代谢功能和蛋白结合率的变化不影响LEV药代动力学上的变化[9]。目前尚未发现与苯妥英钠、华法林、地高辛或口服避孕药存在药物间相互作用[10]。LEV具体作用机制尚不清楚，其作用靶点是中枢神经系统中的突触囊泡蛋白 2（synaptic vesicleprotein 2，SV2）A。SV2A在脑组织中已被发现，但其在癫痫控制中的作用还不太明确，可能参与突触囊泡的胞吐作用及调节神经递质的释放，特别是协调兴奋性氨基酸的释放[11]。LEV其他可能的作用机制包括：减少锌离子和B-carbolines等负性变构调节物质对甘氨酸和GABA能神经元的抑制，起到中枢抑制的作用；选择性抑制海马锥体细胞的N型高电压门控Ca2+通道；阻断中枢神经系统GABA受体下调，并将下调的受体滞留于海马而增强GABA对神经元回路的抑制作用[12]。LEV有理想的药代动力学特点、良好的安全性和耐受性，LEV添加治疗对各种发作类型具有良好的疗效，在临床应用广泛[13,14]。尽管目前LEV未被批准用于癫痫持续状态的治疗，但自从LEV针剂问世以来，已有多例用苯二氮卓类药物或苯妥英钠都无效而静脉注射LEV有效的癫痫持续状态或癫痫频发的报道，成功率为53.7%～58.1%[15,16,17]。综上所述，神经内科医师处理癫痫持续状态时应及时给予标准静脉内治疗（通常为地西泮），但当该治疗无效，或患者为部分性发作持续状态或非惊厥癫痫持续状态时，可考虑给予LEV，以减少不必要的风险。

[1]Patsalos PN.The pharmacokinetic characteristics of levetiracetam[J].Methods Find Exp Clin Pharmacol,2003,25∶123-129.

[2]Schulze-Bonhage A,Hefft S,Oehl B.Termination of complex partial status epilepticus by intravenous levetiracetam[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry,2009,80∶931-933.

[3]Atefy R,Tettenborn B.Nonconvulsive status epilepticus on treatment with levetiracetam[J].Epilepsy Behav,2005,6∶613-616.

[4]中华医学会.临床诊疗指南·癫痫病分册[M].北京∶人民卫生出版社,2007∶92-95.

[5]Walker M,Cross H,Smith S,et al.Nonconvulsive status epilepticus∶Epilepsy Research Foundation workshop reports[J].Epileptic Disord,2005,7∶253-296.

[6]Shorvon S,E Trinka.Nonconvulsive status epilepticus and the postictal state[J].Epilepsy Behav,2010,19∶172-175.

[7]Manno EM.Status epilepticus∶current treatment strategies[J].Neurohospitalist,2011,1∶23-31.

[8]Brodie MJ,Perucca E,Ryvlin P,et al.Comparison of levetiracetam and controlled-release carbamazepine in newly diagnosed epilepsy[J].Neurology,2007,68∶402-408.

[9]Radtke RA.Pharmacokinetics of levetiracetam[J].Epilepsia,2001,42∶24-27.

[10]Perucca E,Gidal BE,Baltes E.Effects of antiepileptic comedication on levetiracetam pharmacokinetics∶a pooled analysis of data from randomized adjunctive therapy trials[J].Epilepsy Res,2003,53∶47-56.

[11]Matagne,Margineanu DG,Kenda B,et al.Anti-convulsive and anti-epileptic properties of brivaracetam (ucb 34714),a high-affinity ligand for the synaptic vesicle protein,SV2A[J].Br J Pharmacol,2008,154∶1662-1671.

[12]Rigo JM,Hans G,Nguyen L,et al.The anti-epileptic drug levetiracetam reverses the inhibition by negative allosteric modulators of neuronal GABA-and glycine-gatedcurrents[J].Br J Pharmacol,2002,136∶659-672.

[13]Shorvon SD,Lowenthal A,Janz D,et al.Multicenterdouble-blind,randomized,placebo-controlled trial of levetiracetam as add-on therapy in patients with refractory partial seizures[J].Epilepsia,2000,41∶1179-1186.

[14]Rosenfeld W E,Benbadis S,Edrich P,et al.Levetiracetam as add-on therapy for idiopathic generalized epilepsy syndromes with onset during adolescence∶analysis of two randomized,double-blind,placebo-controlled studies[J].Epilepsy Res,2009,85∶72-80.

[15]Rosche J,Pohley I,Rantsch K,et al.Experience with levetiracetam in the treatment of status epilepticus[J].Fortschr Neurol Psychiatr,2013,81∶21-27.

[16]Fattouch J,Di Bonaventura C,Casciato S,et al.Intravenous Levetiracetam as first-line treatment of status epilepticus in the elderly[J].Acta Neurol Scand,2010,121∶418-421.

[17]Misra UK,Kalita J,Maurya PK.Levetiracetam versus lorazepam in status epilepticus∶a randomized,open labeled pilot study [J].J Neurol,2012,259∶645-648.