神经递质及其受体在酒精诱导神经系统损伤中的作用

熊峰，周毅，赵娟,3

神经递质及其受体在酒精诱导神经系统损伤中的作用

熊峰1，周毅2，赵娟1,3

过量酒精摄入可引起体内生物酶活性改变，导致机体新陈代谢功能改变。酒精是亲脂性小分子物质，容易透过血脑屏障作用于脑部，对中枢神经系统产生损伤。其机制可能为：酒精影响中枢某些神经递质的含量，改变受体的活性，还可能与神经递质生成有毒性的生物碱。

酒精；神经系统；神经递质；受体

酒精是一种在体内可自由扩散且氧化、排泄缓慢的物质，与大脑及神经系统有较强亲和力。过量饮酒或长期酒精依赖，可致大脑、神经系统功能损伤。孕期或幼年期酒精暴露，会对子代神经系统发育产生致畸影响，严重时甚至致死[1,2]。神经递质是神经系统中重要的信息传递物质，对维持神经系统正常生理功能至关重要。研究表明，酒精对神经系统的损伤与脑组织神经递质及其受体的异常有关[3]。但神经递质及其受体在酒精诱导的神经系统损伤中的具体作用机制还不明确，本文就这一领域中的一些观点做简要综述。

1 影响神经递质的含量

1.1 氨基酸类神经递质

氨基酸类神经递质分为兴奋性氨基酸和抑制性氨基酸。谷氨酸（glutamic acid，Glu）是主要的兴奋性神经递质，其含量的改变可引起神经活动的异常。动物实验证明，急性酒精中毒大鼠脑部各区Glu含量明显降低[4]。Glu也是酒精依赖形成中的重要递质之一[1]。李燕等[5]对大鼠进行长期酒精喂养，检测出海马细胞外液中Glu浓度明显降低。长期酒精接触干扰了Glu-NO-cGMP信号通路的转导，酒精通过抑制一氧化氮合酶和cGMP合成酶及谷氨酸环化酶的活性，限制Glu和cGMP的形成，产生神经毒性[6]，导致细胞损伤。γ-氨基丁酸（gammaaminobutyric acid，GABA）是重要的抑制性神经递质，参与神经突触传递，在酒精中毒中对神经元的损伤具有保护作用。酒精对中枢神经系统的损伤机制可能是GABA的浓度下降导致神经元所受到的保护减弱。研究表明急性酒精中毒大鼠的皮质和纹状体Glu、GABA含量均较对照组显著降低[4]。但有文献指出细胞间隙中的Glu会大量堆积，引起神经细胞的迟发性损伤[7]。这可能与机体对急性酒精作用可产生兴奋和（或）抑制的酒精双向性适应相关。Glu含量下降引起中枢神经系统抑制，机体表现为抑制性的适应；而细胞间隙Glu大量堆积可能使机体表现为兴奋适应。无论是Glu浓度降低还是上升，都会对神经细胞产生毒性作用。

乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase，AchE）能够分解乙酰胆碱（acetylcholine，Ach），它活性的变化能够间接表示脑内Ach含量和代谢情况。用酒精给小鼠灌胃后，在中毒初期海马AchE活性上升明显，酒精摄入对中枢神经的损伤可能是高活性的AchE，导致Ach的分解加快，从而发生神经损伤[8]。很多脑区内的中枢胆碱能通路能够被酒精抑制，并且会使M型Ach受体数量增多，说明酒精对中枢神经的损伤程度与M型Ach受体上调程度正相关[9]。

在正常的生理条件下，兴奋性和抑制性氨基酸会保持相对平衡，当这种平衡被打破，其含量发生变化导致神经元损伤。酒精可能通过影响氨基酸类神经递质的合成、摄取、分解及与受体的结合等，导致兴奋性和抑制性氨基酸的含量及比值发生变化，对神经系统产生毒性。

1.2 单胺类神经递质

乙醇脱氢酶能催化酒精生成乙醛，乙醛可抑制催化5-羟色胺（5-hydroxy tryptamine，5-HT）的酶活性，减弱其降解[10]，使5-HT浓度增加。有学者给成年小鼠灌胃，发现小鼠脑海马纹状体5-HT、多巴胺（dopamine，DA）的含量较正常组升高，说明酒精可干扰单胺类神经递质的代谢，从而导致模型小鼠神经行为异常[11-13]。给大鼠急性酒精灌胃后，纹状体中5-HT和DA含量明显上升，达到一定酒精浓度后，不仅可以促进DA的产生，还能抑制DA的分解，从而使DA的含量增多。

乙醛和DA的某种代谢产物能生成的吗啡样生物碱[14]，对DA有直接作用[9]，改变体内的含量。纹状体内5-HT、DA的浓度异常可导致多种神经系统疾病的发生[3]。

1.3 肽类神经递质

酒精对中枢神经系统的损害可能是通过内源性阿片肽（endogenous opioid peptide，EOP）物质介导的，酒精摄入能改变一些脑区EOP基因的表达，使其含量发生变化，EOP的效应也会发生改变[15]。长期酒精接触会使EOP活性降低[16]，而急性酒精中毒可使EOP合成与释放上升及EOP受体表达变化，但是EOP含量的增多和活性的降低是否与酒精损伤中枢神经有关有待进一步证实。

2 改变受体的活性

2.1 谷氨酸受体

N-甲 基 -D-天 冬 氨 酸（N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）受体能传递大多数脑区的突触兴奋，是Glu受体的一种。在小鼠突触发生阶段皮下注射酒精，使血液酒精浓度＞2 mg/mL 4 h，就能引起脑部大量的神经元凋亡。改用注射NMDA受体拮抗剂和GABA受体激活剂，也能发生同样的凋亡现象[17]。说明在突触发生阶段，酒精能阻断NMDA受体和过度激活GABA受体，导致神经元大量凋亡。酒精是NMDA受体的非竞争性拮抗剂，长期酒精接触可造成NMDA受体的超兴奋状态，可引起介导的Ca2+通道开放，导致大量Ca2+内流，在细胞内过多堆积是引起细胞死亡的共同途径[18]。酒精还可改变GABA受体的表达及功能，通过GABA受体影响GABA在神经传递过程是酒精损伤中枢神经机制之一[19]。

2.2 单胺类递质受体

D2受体是与酒精作用于神经系统密切相关的DA类受体。在酒精和其代谢产物作用下抑制性G蛋白能与D2受体结合，从而抑制腺苷酸环化酶降低第二信使cAMP的水平，进而使神经元不能发挥正常生理功能。有研究显示酒精依赖动物的D2受体功能比非酒精依赖动物低[20]。生长激素的释放是通过激动D2受体诱导，可通过检测血浆中生长激素水平，间接反映D2受体的活性，长期酗酒患者D2受体功能降低[21]。

5-HT的亚型受体中 5-HT1A、5-HT1B和5-HT3受体与酒精作用有较大的关系。5-HT1A受体的数目在嗜酒动物特定的脑区相对非嗜酒动物增加[22]。临床上发现5-HT1A受体的部分激动剂可减少酒精成瘾患者的焦虑症状和对酒精的渴求，但并不减少酒精成瘾患者对酒精的实际摄入量[21]。5-HT1B受体功能的改变也可影响嗜酒动物的摄酒行为，5-HT1B受体激动剂可选择性减少大鼠对酒的摄入[23]。说明5-HT的亚型受体活性的改变能使酒精依赖大鼠趋于正常，5-HT在酒精诱导神经系统损伤中可能起保护作用。酒精还可通过直接作用于5-HT3受体影响通道离子的流动而改变神经细胞活性[21]。

3 与神经递质反应生成生物碱

酒精是亲脂性小分子，容易透过血脑屏障，机体摄入酒精后，透过血脑屏障的酒精被氧化代谢为乙醛和活性氧，引起脑内乙醛含量快速升高，在很多神经疾病的发生中起到重要作用[24]。

毛健等[25]测定鼠脑组织中的乙醛含量时发现，急性酒精中毒后新生鼠脑内的乙醛含量在24 h内显著高于盐水对照组。乙醛的化学性质活泼，能与蛋白质结合，影响细胞的代谢过程并引起线粒体功能紊乱。在神经系统中，乙醛还可分别与DA、5-HT发生缩合反应生成生物碱，干扰这2种神经递质的正常代谢。生成的生物碱与外源性神经毒素1-甲基4-苯基-l,2,3,6-四氢吡啶（MPTP）结构类似，可能是内源性神经毒性物质，并参与了神经通路的退行性病变过程[26,27]。乙醛的非正常代谢及内源性神经毒素的生成可能在酒精的神经毒性机理中发挥了重要作用。乙醛能与DA缩合以及内源性吗啡衍生物的生成可能是酒精对神经系统损伤的机制之一[28]。

4 结语

酒精对神经系统的作用因饮酒时间和饮酒量的不同而有不同机制。干扰神经递质的正常代谢、影响受体的功能是其重要机制之一，目前已知Glu、DA、5-HT和EOP递质等，在酒精影响中枢神经中联系较密切，但是在不同状态下的机制还不明确，有待进一步的研究。

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R741；R741.02

A DOI 10.3870/sjsscj.2014.03.024

1.长沙医学院长沙 410219 2.长沙医学院临床学院长沙410219 3长沙医学院湖南省重点建设学科长沙410219

湖南省教育厅科技项目（No.12C0510）

2014-03-06

赵娟176797282@qq.com