联合器官移植的研究进展

姚丹华，李幼生，黎介寿(南京大学医学院临床学院，南京军区南京总医院，全军普通外科研究所，江苏 南京 210002)

早在20世纪60年代，人们就开始了多器官移植和联合器官移植的研究。联合器官移植是指将两个器官移植给同一个体，多数情况下同期进行，亦可分期进行。其概念不同于多器官移植，其明显的外科特点是需分开地、独立地吻合两个器官的动、静脉血管主干，联合器官移植的成功源于单个器官移植均成功的基础之上。

联合器官移植与多器官移植相比，难度相对较低，因此总体而言开展临床研究较早。1966年，美国明尼苏达大学Kelly等[1]实施了全球首例临床胰肾联合移植，受体在移植术后血糖保持正常，存活时间为2个月。1968年，Cooley等[2]首次完成临床心肺联合移植，受体在术后14小时死亡，死亡原因为肺实变。1983年，Margreiter等[3]成功实施了首例肝肾联合移植术，受体存活时间长达9年。1988年，Grant等[4]成功完成了首例肝小肠联合移植，受体在移植后完全经口饮食维持正常体重达2年。目前，临床已成功开展了心、肝、肾、胰、肠等器官间的联合移植，开展较多的有胰肾联合移植、肝肾联合移植、肝小肠联合移植以及心肺联合移植等，50年来，联合器官移植的成功率和临床效果已有了长足的进步，移植物的存活率已经接近甚至超过了单个器官移植[5]。本文对联合器官移植的发展及目前的临床进展进行简要的文献回顾。

1 胰肾联合移植

胰腺联合移植可以分为3类：胰肾同时移植(simultaneous pancreas-kidney transplantation，SPK)，肾移植后胰腺移植(pancreas after kidney transplantation，PAK)，及单独胰腺移植(pancreas transplantation alone，PTA)。自临床开始实施胰腺移植以来，胰腺移植的病例数呈逐年增长的趋势，在2004年达到顶峰，随后胰腺移植在临床开展数量缓慢下降，其中单独胰腺移植的开展数量下降最明显。自2004年至2010年，单独胰腺移植数量下降了将近50%。截止至2012年，全球共实施了超过42 000例临床胰腺移植，2012年全年中，美国器官共享网络(UNOS)统计全球共施行SPK 798例(78.7%)，PAK 121例(11.9%)，PTA 95例(9.4%)。美国UNOS数据显示，SPK、PAK及PTA的移植物5年存活率分别为73%、65%及53%[5]。SPK的移植物存活率明显高于PAK及PTA。其可能原因为SPK可以及时发现移植胰腺的排斥反应，从而进行及时的干预。

根据美国糖尿病协会推荐，1型糖尿病合并终末期肾病(ESRD)是胰肾联合移植的标准适应证[6]。对于2型糖尿病合并终末期肾病的患者是否接受胰肾联合移植，以往存在较大争议。由于2型糖尿病同时存在胰岛素抵抗和胰岛素相对不足，理论上，功能完全正常的胰腺能克服2型糖尿病的胰岛素抵抗，因此，2型糖尿病伴终末期肾功能衰竭理论上也是胰肾联合移植的适应证。近年来，2型糖尿病接受移植者逐渐增多，且术后受体和移植物的存活率与1型受体组无明显差异。2001年，2型糖尿病伴终末期肾损伤也被UNOS正式列为胰肾联合移植的适应证之一。

移植胰腺外分泌的处理是胰腺移植的焦点问题。胰腺外分泌处理主要有3种术式，分别为胰腺外分泌经肠道引流、胰腺外分泌经膀胱引流及胰管结扎或胰管栓塞以去除胰腺外分泌功能。1966年Kelly等[1]施行的全球首例临床胰肾联合移植，即为胰液经空肠引流。目前大多数移植中心已放弃胰管栓塞的术式，而选择经膀胱引流或经肠道引流。经膀胱引流术后可根据尿淀粉酶和尿pH值的变化早期诊断排斥反应，但经膀胱引流术的最大缺点是泌尿系统并发症发生率高。

临床上观察到，胰肾联合移植受者移植肾的排斥反应发生率明显高于单独肾移植受者的发生率，而胰肾联合移植受者的胰腺排斥反应发生率却明显低于单独胰腺移植受者的发生率。虽然胰肾联合移植后对肾脏的排斥反应增加，但多为可逆性，经治疗不会导致肾脏失去功能。随着外科技术的进步及免疫抑制剂的升级，移植肾脏的存活率也逐渐升高，5年存活率为79.7%，移植肾脏的高存活率也使得临床越来越倾向于实施SPK手术。挪威一项单中心研究长达20年的随访结果提示，在1型糖尿病导致的终末期肾病的患者中，接受SPK手术的患者肾脏滤过功能及超微结构比接受活体单独肾移植的患者更好[7]。除此以外，还有两项研究也支持此观点[8-9]。因此，胰肾联合移植已成为治疗1型糖尿病及部分2型糖尿病合并终末期肾病的有效治疗措施。

2 肝肾联合移植

早在20世纪60年代，Calne等[10]在动物实验中发现移植肝对同时移植的肾脏具有保护作用，认为移植肝可以诱导对供体器官特异性的免疫耐受。自1983年Mqrgeriter等[3]为1例肾移植术后发生慢性排斥反应而并发肝硬化的患者成功施行了全球首例肝肾联合移植以来，全球各大移植中心相继开展了此项技术，且疗效令人满意。目前肝肾联合移植是临床上实施数量仅次于胰肾联合移植的腹部器官移植。

目前，临床上对于移植前伴有肾功能不全的终末期肝病患者是否施行肝肾联合移植尚无统一标准。一般来说，肝肾联合移植适用于以下4种基本类型的疾病[11-12]：① 先天性遗传性疾病，如先天性多囊肾、先天性多囊肝。② 遗传性代谢疾病导致肾脏损伤，如Ⅰ型原发性高草酸盐尿症。③ 各种原因导致肝肾功能同时受损，如终末期肝病合并有慢性肾小球肾炎、慢性肾盂肾炎、间质性肾炎所致的肾功能衰竭。④ 肝移植或肾移植后应用免疫抑制剂等药物使另一器官受损。

临床上，一般将肝肾联合移植的术式，根据肝脏和肾脏血液供应恢复的先后，分为一期移植和二期移植：一期移植为肝脏和肾脏同时恢复血供；二期移植为先重建肝脏血供，后恢复肾脏血供。正常顺序是先移植肝脏，待肝脏恢复血供后再将肾脏移植于髂窝，若顺序颠倒，则会危及移植肾的存活。

3 肝小肠联合移植

1988年，Grant等[4]率先进行了肝小肠联合移植并获得成功，在此基础上，他们提出了联合肝脏移植能诱导免疫耐受和有利于小肠移植物存活的观点[13]，初步奠定了肝小肠联合移植临床应用的理论与实践基础。随后的动物实验进一步证实了这一观点，当肝小肠联合移植时，移植小肠的存活时间较单独小肠移植有明显延长，急性小肠排斥反应减轻[14-15]。肝小肠联合移植的免疫保护机制被认为是移植肝内Kupffer细胞作为抗原递呈细胞，能将异体抗原递呈给宿主的免疫活性细胞，对免疫系统产生影响，当移植物的抗原通过肝脏时，可使其抗原性改变或减弱，从而减少移植小肠的排斥反应。由于小肠是人体最大的淋巴器官，因此小肠移植的排斥反应较其他器官更为剧烈，移植物的存活率也比其他移植器官低[16]。自2007年以来，小肠移植的总体数量呈逐年下降的趋势，2012年，UNOS网站登记的全球总共实施的临床小肠移植例数为106例，其中56%为单独小肠移植，其余44%为合并其他器官的联合移植。

肝小肠联合移植的适应证主要是长期全胃肠外营养(TPN)支持后合并肝硬化或肝功能衰竭，其中大多数患者是因短肠综合征长期TPN导致肝功能衰竭，另外，慢性肠功能衰竭伴有先天性不可逆肝病者同样是肝小肠联合移植的适应证。

临床研究发现，在应用环孢素作为免疫抑制剂的年代，肝小肠联合移植病例的效果比单独小肠移植者为好，而自应用他克莫司(FK506)之后，单独小肠移植的移植物存活率提高到了与肝小肠联合移植相同的效果，而患者生存率则更优于后者[5]，未能体现出肝小肠联合移植的优点。2007年以来，肝小肠联合移植占小肠移植的比例呈现逐年下降的趋势，2007年肝小肠联合移植占小肠移植总病例数的52.9%，2012年已下降至30.0%[5]。2000年至2012年的13年间，美国共完成了肝小肠联合移植455例。移植小肠的1年存活率为74.6%，5年存活率为48%。肝小肠联合移植的移植物1年存活率为68.6%，5年存活率为53.7%。较大的小肠移植中心长期存活率更高，美国匹兹堡大学Starzl器官移植研究所的移植物10年存活率达61%，15 年存活率达 50%[17]。

4 心肺联合移植

心肺联合移植是将患者的心脏及双肺切除，留下其与上、下腔静脉连接的右心房、主动脉及保留气管分叉和一个气管软骨环的气管，将供体的心脏及肺脏置入患者胸腔后，只需吻合气管、主动脉及右心房即可建立起肺循环及体循环。所有吻合完成后，重新建立心肺灌注、排气、闭合排气等。术后患者常能恢复自主窦性心律，脱离体外循环支持，24小时内可脱离呼吸机支持。

1981年，Reitz等[18]成功实施了首例心肺联合移植术。在20世纪80年代，临床心肺联合移植的病例数逐年增加，到1989年时达到高峰，文献报道，1989年全年中，国际心肺联合移植协会(ISHLT)网站上统计全球共实施了226例成人及61例儿童心肺联合移植术[19]。随后的10年中，随着肺移植技术的不断进步，ISHLT网站上统计的全球心肺联合移植手术数量呈现一个缓慢下降的趋势，2012年，全球成人及儿童心肺联合移植共计81例，而无论是成人和儿童的双肺移植数量逐渐上升[20-21]。ISHLT网站数据显示，自1982年至2012年6月，全球成人心肺联合移植的1年生存率为62.8%，5年生存率为44.4%，中位生存时间为3.3年，儿童心肺联合移植的1年生存率为65.8%，5年生存率为42.0%，中位生存时间为3.0年。

心肺联合移植的主要适应证包括以下4种不同的疾病：① 艾森曼格综合征合并不能纠正的心内畸形；② 不能纠正治疗的先天性心脏病合并肺动脉闭锁；③ 同时存在严重心肺疾病伴有进行性加重的心肺功能衰竭；④ 严重弥散的肺动脉发育不全伴进行性加重的心功能衰竭；⑤ 原发性及继发性肺动脉高压。

联合器官移植免疫抑制治疗的原则与单独器官移植基本相同，通常分为诱导治疗及维持治疗。目前用于诱导治疗的药物主要有抗白介素-2受体单克隆抗体(如赛尼哌)及抗CD-52单克隆抗体(如Campath-1H)及抗胸腺球蛋白(ATG)，而维持治疗的免疫抑制药物主要有糖皮质激素、FK506，霉酚酸酯、雷帕霉素、环孢素等。与单独器官移植不同的是，在制定免疫抑制方案、围手术期诱导免疫耐受、术后排斥反应的监测等方面，需要从联合器官的整体来考虑，而不是孤立器官来考虑，才能进一步提高联合器官移植受体的远期预后。