PEG-rhG-CSF对同期放化疗所致Ⅲ度粒细胞缺乏患者挽救性治疗的临床研究

吴凤鹏 张明 王军 李娜 程云杰 刘青 杨香然 万欣

Ⅲ度粒细胞减少是恶性肿瘤患者放化疗后常见的临床并发症，目前临床常用的药物是重组人粒细胞集落刺激因子(recombinant human granulocyte colonystimulating factor，rhG-CSF)，但由于 rhG-CSF 通常需要多次注射才能达到临床目的，这可能会增加患者的身体和心理压力。聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子(pegylated recombinant human granulocyte colony stimulating factor，PEG-rhG-CSF)是将rhG-CSF经单甲氧基聚乙二醇化学修饰后制成的制剂，具有单次注射即能改善中性粒细胞减少的特点［1，2］，但是由于在国内的应用时间较短，肿瘤科医生对于其用法、用量及安全性尚存在较多疑问，本研究拟通过对105例接受同期放化疗的Ⅲ度粒细胞缺乏患者用药后的疗效及安全性进行分析，为临床合理的应用PEG-rhG-CSF提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2012年4月至2013年9月在河北省肿瘤医院放疗科进行同步放化疗期间发生Ⅲ度粒细胞减少的癌症患者105例，其中女42例，男63例;年龄34～72岁，平均年龄46岁。其中45例为肺癌患者，放疗剂量及分割方式为:GTV 60～66 Gy/30次，5次/周，1次/d，化疗方案为 EP方案30例，DP方案15例为。60例为食管癌患者，放疗剂量及分割方式为:GTV 60 ～66 Gy/30F，5 F/周，1 F/d，化疗方案为LFP方案39例，DP方案21例;63例患者同时/单独存在发热、骨骼肌疼痛、乏力、消化系统症状。

1.2 试验分组 采用随机分组的方法将入组患者分为试验组和对照组，试验组包括:PEG-50组、PEG-100组、PEG-R组，其中PEG-50组38例，为PEG-rhG-CSF 50 μg/kg单次皮下注射;PEG-100组 26例，为100 μg/kg单次皮下注射;PEG-R组 21例，为 PEG-rhG-CSF 50μg/kg单次皮下注射 + rhG-CSF 5 μg·kg－1·d－1皮下注射，中性粒细胞绝对值≥2.0×109/L后停用rhG-CSF;对照组定义为R组，共20例患者，为 rhG-CSF 5 μg·kg－1·d－1皮下注射，中性粒细胞绝对值≥2.0×109/L后停用。所有患者均依据临床症状行抗炎及对症支持治疗。PEG-rhG-CSF为石家庄制药有限公司生产的聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子注射液(商品名:津优力，3.0 mg·1 ml－1·支－1，分子量38.8 kD)，rhG-CSF为北京双鹭药业股份有限公司生产的重组人粒细胞刺激因子注射液(商品名:立生素，100 μg/瓶，分子量 18.8 kD)。

1.3 评价指标 所有患者分别于首次用药后12、24、36、48、72、96、120、144 h 复查血常规并记录中性粒细胞绝对值，对中性粒细胞增殖率随时间的变化情况和中性粒细胞绝对值随时间的变化情况进行统计学分析，并对各组中疗前存在因粒缺所致不良症状的患者在用药后的症状缓解时间进行统计学分析，对于疗前不存在因粒缺所致不良症状患者，在用药后出现药物反应的发生率进行统计学分析。

1.4 统计学分析 应用SPSS 13.0统计软件，计量资料以表示，计数资料比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 中性粒细胞绝对值增殖率随时间的变化 试验组的中性粒细胞增殖率明显高于对照组，有统计学意义(P＜0.05)。所有患者在给药后12 h，中性粒细胞增殖率的均值均为负值;试验组中3个亚组的增殖率峰值出现在用药后24～48 h，于用药96 h后其均值变为负值;对照组的增殖率于用药后24～36 h达到峰值。各试验亚组间间两两比较差异无统计学意义(P＞0.05)，各试验亚组间与RC进行两两比较差异均有统计学意义(P＜0.05)。见图1。

图1 Ⅲ度粒细胞缺乏患者用药后时间—中性粒细胞增殖率的变化曲线

2.2 中性粒细胞绝对值随时间的变化情况 试验组用药后的中性粒细胞绝对值高于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。所有患者在用药12 h后中性粒细胞绝对值均数呈下降趋势，于用药后12～24 h呈上升趋势，试验组患者约于用药后24 h可使中性粒细胞减少得到改善，对照组约需36 h达到临床目的。PEG-50组和PEG-R组的中性粒细胞绝对值于用药后48 h稳定于10×109/L以上，2组之间比较差异无统计学意义(P＞0.05)，PEG-100组于用药48 h后超过30×109/L，明显高于PEG-50组和PEG-R组。见表1。

表1Ⅲ度粒缺患者用药后的中性粒细胞绝对数随时间变化的情况×109，±s

表1Ⅲ度粒缺患者用药后的中性粒细胞绝对数随时间变化的情况×109，±s

注:与 R 组比较，*P ＜0.05;与 PEG-100组比较，#P ＜0.05

组别 0 h 12 h 24 h 36 h 48 h 72 h 96 h 120 h 144 h F值 P值PEG-50 组(n=38) 0.56 ±0.05* 0.44 ±0.03* 1.77 ±0.22* 6.41 ±0.14* 13.44 ±0.53* 22.15 ±0.42* 17.78 ±0.84* 15.94 ±1.23* 14.41 ±0.97*PEG-100 组(n=26) 0.61 ±0.07*# 0.52 ±0.03*# 2.05 ±0.12*# 8.09 ±0.36*#31.07 ± 2.40*# 51.80 ±5.74*#56.86 ±5.90*#47.58 ±6.85*#44.12 ± 6.99*#PEG-R 组(n=21) 0.58 ±0.09*# 0.52 ±0.07*# 2.07 ±0.34*# 8.10 ±0.73*#15.81 ± 2.87*# 25.57 ±3.28*#22.67 ±4.30*#20.59 ±3.33*#17.31 ± 2.85*#R 组(n=20) 0.56 ±0.06 0.47 ±0.19 1.12 ±0.37 2.38 ±0.14 4.20 ±0.35 4.42 ±0.10 4.41 ±0.50 4.51 ±0.71 4.46 ±0.52 99.01 0

2.3 试验组与对照组缓解疗前因粒细胞缺乏所致症状时间的比较 试验组和对照组在缓解患者因粒细胞缺乏所至的发热、乏力、骨骼肌疼痛和消化道症状所需时间方面差异无统计学意义(P＞0.05)。见表2。

表2 2组Ⅲ度粒缺患者在缓解疗前因粒缺所致症状时间比较h，±s

表2 2组Ⅲ度粒缺患者在缓解疗前因粒缺所致症状时间比较h，±s

症状 组别 缓解时间 F值 P值发热 PEG组(n=85)20 ±6.22 0.016 0.90 R 组(n=20) 28±4.83乏力 PEG 组(n=85) 30 ±5.87 0.22 0.65 R组(n=20) 29±4.62骨骼肌疼痛 PEG 组(n=85) 20 ±7.47 0.39 0.55 R组(n=20) 29±8.02消化道症状 PEG 组(n=85) 42 ±10.22 2.38 0.15 R组(n=20)50 ±13.61

2.4 用药前无粒细胞缺乏所致临床不良症状患者在用药后药物反应发生率的情况 试验组患者中同时或单独发生用药后发热、骨骼肌疼痛、皮疹、消化道反应等症状的比例为22.5%，对照组为24%，差异无统计学意义(P＞0.05)。

3 讨论

rhG-CSF是治疗肿瘤化放疗引起的中性粒细胞减少症的有效药物，已经被广泛应用于常规化放疗、剂量密集性化疗、外周血干细胞动员和造血干细胞移植后的造血功能重建［3］，但常规rhG-CSF半衰期短，需要多次给药。PEG化的rhG-CSF具有长效型药物的特点，具有单次给药的特点，不但大大方便了临床应用，而且避免了患者反复接受重复注射的痛苦。目前在欧美国家国家PEG-rhG-CSF主要应用于非髓源性中性粒细胞缺乏的预防性治疗，国内应用国产PEG-rhG-CSF预防性治疗因化疗所致中性粒细胞减少的研究现已完成Ⅲ期临床的实验，结果显示PEG-rhG-CSF单次给药的疗效和不良反应与rhG-CSF的多次给药相似［4，5］。鉴于国内的社会及经济因素，目前PEG-rhG-CSF在相对不发达地区应用于预防性治疗尚存在一定难度，而且因为该药物在国内应用时间尚较短，肿瘤科医生对于其应用于放化疗后非髓源性粒细胞缺乏的挽救治疗尚存在较多疑问。

本研究对105例因同步放化疗所致的Ⅲ度中性粒细胞减少患者的结果显示，PEG-rhG-CSF具有较好的升高中性粒细胞疗效，这与国内外将PEG-rhG-CSF应用于预防性治疗的研究［6，7］基本一致。本研究结果显示，试验组的时间—中性粒细胞增殖率和时间—ANC值明显高于对照组，试验组于用药后24 h即可使患者ANC值升高至接近或超过正常范围，而对照组用药后约需36 h ANC绝对数均值才能达到2.0×109/L，这说明PEG-rhG-CSF较rhG-CSF更能促进中性粒细胞的增殖，能够明显缩短粒细胞缺乏的恢复时间，从而降低因粒细胞缺乏所致临床风险的发生。

试验组内部3个亚组的时间—中性粒细胞增殖率之间的比较差异无统计学意义(P＞0.05)，在中性粒细胞绝对值方面PEG-50组与PEG-R组之间比较无显著差异;PEG-50和PEG-RC组与PEG-100组比较均存在统计学差异(P＜0.05)，但是无论是P-100组还是P-50和P+R组的患者在用药后24 h左右均能使中性粒细胞缺乏症的状况得到纠正，P-100组与后两者的差别仅仅在于其在用药48 h后中性粒细胞绝对值的增加程度更强而已，故笔者认为临床医生在应用PEG-rhG-CSF治疗同步放化疗所致Ⅲ度粒缺患者时，50 μg/kg单次体重皮下注射即能达到治疗目的。值得关注的是所有入组患者，给药后12 h的时间—中性粒细胞增殖率均数均呈负值、中性粒细胞绝对值均数均呈下降趋势，分析其原因可能是:部分患者在发现Ⅲ度中性粒细胞减少时，尚未使药物毒性所致的粒缺降至最低，且由粒细胞刺激因子作用产生的中性粒细胞的分化和成熟也需要一定的时间，所以会出现注射粒细胞刺激因子后短期内中性粒细胞绝对值降低的情况。因此笔者认为在应用PEG-rhG-CSF后12 h复查血常规，即使中性粒细胞绝对值无明显增高，亦无需补用rhG-CSF，应继续关注患者用药后24～48 h ANC值的变化。在本研究中，试验组缓解因粒缺所致发热、乏力、骨骼肌疼痛和消化道反应等症状的所需时间均值均小于对照组，但两组之间比较无显著性差异，这说明PEG-rhG-CSF在缓解因粒细胞缺乏症所致的临床症状方面与rhG-CSF具有类似的优势。

在安全性方面，用药前无粒细胞缺乏所致临床不良症状患者在用药后药物反应的发生率，试验组患者中同时或单独发生用药后发热、骨骼肌疼痛、皮疹、消化道反应等症状的比例为22.5%，对照组为24%，无统计学意义差异，这与兰海涛等［8］对PEG-rhG-CSF应用于预防性粒缺的报道基本一致。据此笔者认为，PEG-rhG-CSF作为非髓源性粒细胞缺乏患者的挽救性治疗药应用于临床是安全可靠的。

总之，本研究结果显示将PEG-rhG-CSF应用于恶性肿瘤同期放化疗所致的Ⅲ度非髓源性粒细胞缺乏的挽救性治疗，具有与rhG-CSF类似的临床安全性，且疗效更具显著优势，有良好的应用前景。

1 Molineux G.Pegylation:engineering improved pharmaceuticals for enhanced therap.Cancer Treat Rev，2002，28 Suppl A:13-16.

2 Klastersky J，Awada A.Prevention of febrile neutropenia in chemotherapy-treated cancer patients:Pegylated versus standard myeloid colony stimulating factors.Do we have a choice.Crit Rev Oncol Hematol，2011，78:17-23.

3 石远凯，孙燕.造血生长因子在肿瘤化疗中应用的研究进展.癌症进展，2003，1:91-96.

4 石远凯，刘鹏，杨晟，等.注射用聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子Ⅰ期临床耐受性试验.癌症，2006，25:495-500.

5 石远凯，何小慧，杨晟，等.聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子预防化疗后中性粒细胞减少症的多中心随机对照Ⅱ期临床研究.中华医学杂志，2006，86:3414-3419.

6 Holmes FA，Jones SE，O’Shaughnessy J，et al.Comparable efficacy and safety profiles of once-per-cycle pegfilgrastim and daily injection filgrastim in chemotherapy-induced neutropenia:a multicenter dose-finding study in women with breast cancer.Ann Oncol，2002，13:903-909.

7 Holmes FA，O’Shaughnessy JA，Vukelja S，et al.Blinded，randomized，multicenter study to evaluate single administration pegfilgrastim once per cycle versus daily filgrastim as an adjunct to chemotherapy in patients with high-risk stage Ⅱ or stage Ⅲ/Ⅳ breast cancer.J Clin Oncol，2002，20:727-731.

8 兰海涛，罗树春，胡洪林，等.聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子预防化疗后中性粒细胞减少的临床观察.四川医学，2011，32:1879-1882.