白细胞介素-22与肝脏疾病关系的研究进展

刘子荣，张雅敏（.天津医科大学一中心临床学院，天津 3009；.天津市第一中心医院肝胆外科，天津 3009）

肝脏疾病是当今严重威胁人类健康的一大类疾病，包括各种原因导致的肝炎（如脂肪性、酒精性、病毒性和自身免疫性）、肝纤维化和肝癌。白细胞介素-22（interleukin-22，IL-22）作为一种新兴的CD4+Th细胞因子，表现为促炎和促进组织修复的双重效应，在肝脏疾病中所起的作用已经渐渐被人们所了解[1]。IL-22参与免疫系统介导的病理过程，以多样化的角色参与疾病的发生和发展[2]。近年对于IL-22的研究为IL-22在肝病治疗中的应用研究奠定了基础，IL-22将有望成为治疗肝病药物的新靶点。

1 IL-22的概述

1.1 IL-22的概念与作用机制

人IL-22属于IL-10家族成员之一，是1999年由Dumoutier等[3]用IL-9刺激一株T淋巴瘤细胞时发现的一种炎性细胞因子，与IL-10有23%的同源性。IL-10细胞因子家族除了IL-10和IL-22外，还包括 IL-19、IL-20、IL-24和 IL-26。IL-22主要是由辅助T淋巴细胞17（Th17细胞）、Th22细胞、自然杀伤细胞（NK细胞）及淋巴组织等产生，通过与IL-22受体R1（IL-22R1）与IL-10受体2（IL-10R2）组成的异源受体复合物而发挥生物学功能。其中IL-10R2在各组织中广泛表达，IL-22R1主要表达在肝脏、胰腺、皮肤、肾脏、小肠，而在T细胞、NK细胞和单核细胞中不表达。IL-22在多种细胞系（TK-10、SW48、MES13和PC12）中可诱导信号传导及转录激活因子1（STAT1）、STAT3和STAT5的活化。IL-22也可活化丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）的3条主要通路：细胞外信号调节激酶（ERK）、c-jun N-末端激酶（JNK）以及蛋白激酶 p38 途径[4-7]。

1.2 IL-22的生物学功能

IL-22的生物学功能多样，它对于多种慢性炎性疾病和自身免疫性疾病的发生均具有调节作用。IL-22主要作用于皮肤、肝脏及肾脏，发挥固有免疫、损伤保护及促进再生的作用[8]。在肝组织中，对于肝性疾病如非酒精性脂肪肝、酒精性肝病、T细胞介导的肝损伤、缺血/再灌注损伤（IRI）、肝部分切除术后、肝移植术后等，IL-22 都具有组织保护及修复功能，可抑制T细胞以及毒性物质诱导的肝炎，并且可促进肝细胞的再生[9-11]。

2 IL-22在肝脏疾病中的作用

2.1 IL-22与非酒精性脂肪肝

非酒精性脂肪肝是西方国家最常见的肝脏疾病之一，其发病率高达17%～33%。大量的研究发现，IL-22对肝脏脂肪变性具有保护作用。Pusl等[12]研究发现，单独使用油酸处理可以诱导IL-22 mRNA的表达增加4.8倍，用20 μmol/L的甘氨鹅脱氧胆酸处理1小时后也可以诱导IL-22 mRNA的表达增加10.7倍。龙民慧等[13]研究发现，经过IL-22处理的载脂蛋白E（ApoE）基因敲除小鼠，小鼠血液中血脂水平、丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）以及肝指数显著降低，能够减轻小鼠肝脏炎症损伤的程度；同时，IL-22还能够减轻肝脏的病变程度，并抑制肝纤维化的发展。Yang等[14]最近研究发现，IL-22对肝脏脂肪变性具有保护作用，并且该保护作用部分是通过下调脂肪生成相关基因和炎症相关基因来实现的。重组的小鼠IL-22蛋白可以快速降低肝脏中脂肪生成相关基因的表达。高脂饮食的小鼠模型经过注射IL-22蛋白，肝脏中的甘油三酯和胆固醇水平显著下降，同时血清转氨酶水平也相应下降。另外，肝脏中负责炎症反应的有关基因的表达水平也有所降低。

2.2 IL-22与酒精性肝病

长期饮酒是引起慢性肝病的一个主要原因之一，它可以导致一系列的肝功能紊乱，从单纯性脂肪肝到酒精性肝炎、肝硬化以及肝细胞癌等严重的肝损伤[15-16]。研究证明，慢性酒精性肝病（ALD）的发病机制包括酒精性肝中毒、氧化应激、细胞因子代谢异常、大量的炎性趋化因子产生等[17-20]。

IL-22可以改善肝脏的脂肪变性以及肝损伤，研究发现，IL-22可减轻长期酒精灌注诱导的血清转氨酶升高，降低总胆固醇及甘油三酯水平，在一定程度上减轻酒精性肝炎组织的病理学变化，其可能的机制是IL-22通过下调脂质合成相关转录因子，抑制甘油三酯合成酶以及胆固醇代谢酶的表达，从而降低酒精诱导的血脂升高[21]。另一方面，IL-22还能诱导肝细胞抗凋亡蛋白包括（Bcl-2、Bcl-xL、Mcl-1等）以及抗氧化因子的表达，从而抑制酒精诱导的肝细胞凋亡，降低肝组织炎性因子肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的表达，减轻肝组织的氧化应激[22-23]。

2.3 IL-22与T细胞介导的肝损伤

刀豆蛋白A（Con A）诱发的小鼠急性肝损伤是T淋巴细胞介导的肝损害模型之一，该模型的主要特点是发病迅速，能快速诱导临床和组织学的肝炎，包括转氨酶的升高，T细胞的浸润、坏死和凋亡。T细胞介导的肝炎通过激活CD4+T细胞引起相关的免疫细胞和细胞因子反应以改善肝脏的损伤[24]。Brand等[25]研究表明，给小鼠注射 Con A后，IL-22蛋白的表达显著增加，在1 ～ 9个小时内达到高峰，并在24小时后逐渐恢复到基础水平。IL-22通过与IL-22R1和IL-10R2两条受体链结合，激活受体复合物介导的多重信号途径，包括STAT3、STAT1、ERK、JNK、蛋白激酶p38、JNK等信号通路从而对肝脏起保护作用。而IL-22的中和抗体可以减少STAT3信号活化并且加重肝损伤，给予重组IL-22后可以减轻肝损伤的过程。研究认为，IL-22通过活化STAT3信号来诱导抗凋亡基因和促分裂增生基因的表达上调，从而抑制肝细胞的凋亡，并促进肝细胞的再生[26]。

2.4 IL-22与IRI

肝脏IRI是失血性休克、肝部分切除以及肝移植后的一个主要的并发症。小鼠缺血性损伤后肝糖代谢紊乱，氧供应不足，腺嘌呤核苷三磷酸（ATP）大量消耗殆尽，再灌注之后促炎性细胞因子大量产生。有实验研究发现，IL-22R1在小鼠缺血/再灌注后6小时显著表达，而此时IL-22的水平却很低，大约在再灌注24小时后编码IL-22的mRNA开始显著增加。给予IRI的小鼠注入重组IL-22蛋白后，IL-22与IL-22R1结合并与炎性趋化因子共同作用，降低血清转氨酶水平，以及在一定程度上减轻缺血损伤的肝组织病理学变化，肝细胞逐渐恢复再生功能。另一方面，IL-22抗体虽对肝脏的IRI没有显著影响，但却能促进IL-22R1在肝脏中的转录表达。因此，重组IL-22蛋白可能成为IRI后一个新颖的治疗方案[27]。

2.5 IL-22与肝部分切除后

研究表明，肝部分切除术后，肝脏IL-22受体和血清IL-22水平显著增加，而IL-22缺陷或给予IL-22抗体中和后可以降低肝细胞的再生增殖水平。进一步的机制研究还发现，IL-22可以通过直接作用于肝细胞，激活肝细胞上的STAT3通路，上调STAT3下游的与细胞周期和增殖密切相关的蛋白表达如细胞周期蛋白（Cyclin D1），最终促进肝脏的再生[28]。这表明，IL-22至少对信号转导路径的活化具有一定的作用。Radaeva等[23]研究发现，IL-22可以上调IL-6基因的表达，重组IL-22蛋白可以显著增加肝脏和血液中IL-6的水平。另有研究发现，IL-22介导的肝部分切除后再生的机制可能与细胞转化生长因子-α（TGF-α）有关，并且对IL-22缺陷的小鼠行肝脏部分切除后TGF-α的表达明显降低，但对IL-6表达水平几乎没有影响[29]。这些结果表明，IL-22对肝切除后肝脏的再生影响与IL-6和TGF-α密切相关。

2.6 IL-22与肝移植后肝再生

目前，IL-22对肝移植后再生的机制尚不是很明确。王小飞等[30]研究表明，IL-22的表达水平在肝移植急性排斥反应发生时明显上调，排斥组肝组织较耐受组肝组织中有持续性且程度严重的肝细胞损伤及再生发生，因此在一定程度上提示IL-22作为抑炎因子可能参与了肝移植后肝细胞损伤的保护、肝细胞再生的促进和防止IRI等免疫调节的过程。同时STAT3的mRNA表达水平在急性排斥反应中也相应升高，且其升高的趋势与IL-22变化趋势相关，这提示IL-22在肝移植排斥反应中可能通过STAT3通路来起到免疫调节的作用。

实验表明，IL-22活化STAT3信号，诱导血红素氧合酶-1（HO-1）、氧化还原因子-1（Ref-1）以及细胞抗凋亡蛋白（Bcl-xl等）的表达上调，抑制JNK的持续激活，促进肝细胞DNA合成并抑制肝细胞凋亡[31]。HO-1具有重要的肝保护作用，HO-1的表达方式较为复杂，其启动子区域存在多个转录因子的结合位点，包括核转录因子-κB（NF-κB）、STAT3以及热休克转录因子-1（HSF-1）等。关于HO-1在小体积肝移植物中的研究发现，30%供肝组的HO-1水平明显低于50%供肝组[32]。进一步研究发现，注射转染有HO-1基因的腺病毒可减轻小体积移植肝的损伤程度，从而提高小体积移植肝受体的存活率[33]，其机制可能是通过HO-1抗氧化应激功能来发挥保护作用。IL-22能激活STAT3，上调HO-1的表达，抑制JNK的持续激活。这说明IL-22可能通过STAT3信号路径介导了HO-1的表达上调来起到对小体积移植肝的保护作用，但确切机制尚不明确。

3 总 结

虽然IL-22作为一种新兴的CD4+Th细胞因子，以多样化的角色参与疾病的发生和发展等，在肝脏疾病中所起的作用已经渐渐被人们了解，但具体机制尚不十分明确。IL-22可能具有广泛的生物学活性，目前对其研究尚处于起始阶段，IL-22与其他细胞因子是否存在紧密的联系，有待于我们运用免疫学、分子生物学及其相关学科的知识和技术进行更加深入的研究。