肝脏移植中糖皮质激素的应用

史瑞，沈中阳（天津市第一中心医院器官移植中心，天津300192）

糖皮质激素是最早应用于肝移植术后免疫抑制的免疫抑制剂。但随着更有效、更安全的免疫抑制剂逐渐应用到临床，很多移植中心开始探索如何在尽量少地应用激素的情况下完成肝脏移植。钙调蛋白抑制剂（CNI）现已成为免疫抑制方案的核心药物，巴利昔单抗等抗体类药物也已在临床上广泛应用，但在肝移植中仍有与激素相关的各种课题有待研究。本文对激素撤除免疫抑制方案、激素与排斥反应、激素与肝癌肝移植、激素与丙型肝炎肝移植、激素与自身免疫性肝炎肝移植、激素与儿童肝移植受者的生长发育等方面问题进行简要的文献回顾。

1 糖皮质激素与免疫抑制方案

糖皮质激素作为肝脏移植免疫抑制治疗方案的一部分已经应用了几十年。但由于其众所周知的副作用，医生们试图减少使用糖皮质激素以避免其不良反应的产生。许多移植中心已成功尝试过糖皮质激素剂量最小化或早期糖皮质激素撤出的肝移植术后免疫抑制方案[1]，并报道激素早期撤出的免疫抑制方案可以更好地控制高血压、糖尿病、肥胖和高胆固醇血症，也因此减少了动脉粥样硬化心脏疾病的风险[2-3]。近年来，一些无糖皮质激素免疫抑制方案已开始应用于肝脏移植[4-5]。

对于激素在围手术期的意义也有争论。一项前瞻性随机试验研究结果显示：激素对治疗和改善缺血/再灌注损伤、减少急性排斥反应的发生有重要作用[6]。然而，也有动物实验研究结果表明，激素的应用增加了DNA断裂和细胞凋亡，加重了再灌注损伤[7]，并通过抑制肿瘤坏死因子（TNF）和白细胞介素-6（IL-6）的表达，削弱细胞周期级数，影响肝细胞的再生[8]。

最近的一项比较激素方案和无激素的免疫抑制方案的荟萃分析显示，无激素方案可以显著降低高血压的发生率，减少胆固醇水平，以及减少巨细胞病毒（CMV）感染[9]。而另一组前瞻性随机试验没有表明两组之间在高血压发生率、胆固醇水平或CMV感染方面有差异[1]。另有一项包括10个随机试验、共1 589例肝移植受者的荟萃分析，研究者利用T细胞特异性抗体替代糖皮质激素诱导的无激素方案。荟萃分析显示，两组在病死率、移植物失功和急性排斥反应、感染、丙型肝炎病毒（HCV）复发、恶性肿瘤复发等多项主要指标均无显著差异。这些T细胞特异性抗体以IL-2受体拮抗剂（巴利昔单抗与赛尼哌）为主，还包括抗胸腺细胞球蛋白等。该研究发现，无激素方案只在CMV感染和术后糖尿病发生率上明显优于激素组[10]。但也有报道显示无激素的免疫抑制方案急性排斥反应发生率显著增高[11]。

总的来讲，无激素的免疫抑制方案是相对安全的，而减量应用激素和早期撤出激素的免疫抑制方案已经被广泛采用，无激素的免疫抑制方案与激素应用方案相比优势并不明显。

2 糖皮质激素与排斥反应

大剂量糖皮质激素冲击治疗结合增加基线免疫抑制治疗是治疗中、重度急性排斥反应的标准疗法[12]。糖皮质激素可以减少IL-1和IL-6产生，并且可以抑制T细胞和巨噬细胞激活的各个阶段[13]；其作用机制是通过与基因转录的相互作用，在抑制排斥反应过程中作用位点与他克莫司为主的CNI作用位点不重叠[14]。因此，在他克莫司为基础的时代，免疫抑制通常是应用大剂量糖皮质激素冲击治疗，其起效速度快，效果很好。一项对随机实验的荟萃分析表明，糖皮质激素对急性排斥反应的治愈率为60%～75%[15]。

当然还有一部分激素抵抗的急性排斥反应，即大剂量糖皮质激素冲击治疗结合增加基线免疫抑制治疗后，肝功能和组织学反应不明显，发病率为6%～30%[16]。此时应立即使用抗淋巴细胞制剂，以防止移植物失功。

发生在移植3个月以后的晚期急性排斥反应具有的特点与早期慢性排斥反应的特点相似，如胆管萎缩、早期胆管损失和（或）小叶中心纤维化[17]。这些重叠的特征给诊断带来困难，因此相当危险，激素冲击治疗效果也不如典型的急性排斥反应[18]。

抗体介导的排斥反应（AMR）在移植受者中发生率较低，但相当凶险。除了ABO血型不相容肝移植中的血型抗体，移植物的人类主要组织相容性抗原（HLA）分子致敏受体预存高滴度抗体都是AMR发生的重要原因。AMR可以表现为移植几天内到几周后的加速急性排斥反应，并导致移植物失功。AMR被认为是主要受B细胞和补体活化。激素冲击治疗理论上仍有应用价值，但即使诊断明确，联合应用利妥昔单抗、鼠抗人淋巴细胞单克隆抗体，效果仍然有待提高[19]。

3 糖皮质激素与肝癌肝移植

对于符合米兰标准的肝癌肝移植，是否有必要应用无激素免疫抑制方案代替现有的含有激素的免疫抑制方案仍是一个没有明确结论的课题。免疫系统在控制肿瘤生长方面有直接作用。一些文献报道，选择不同的免疫抑制方案治疗肝癌相关肝移植可能会影响治疗效果，如影响患者远期生存和肝细胞肝癌的复发[20-21]。一些研究已经表明糖皮质激素治疗可能影响移植后肝细胞肝癌的复发。有研究发现，激素应用超过180天是移植后肝细胞肝癌复发的一个危险因素[22]。还有一些研究结果表明，激素可能会保护肿瘤细胞，减少细胞凋亡[23-24]。

另一项研究发现，与以他克莫司为基础但使用糖皮质激素超过3～6个月治疗方案比较，无激素应用巴利昔单抗加他克莫司的免疫抑制方案肝细胞肝癌复发率较低[25]。同时研究发现，移植后3个月糖皮质激素撤除治疗比糖皮质激素维持治疗有较高的1年存活率（69%比39%，P＜0.05）[25]。但是也有一些研究认为这些治疗方案之间肝癌复发率没有差异[26]。

长期应用糖皮质激素对肝癌肝移植患者可能是不利的。但是无激素免疫抑制方案和现行的、被大量肝癌肝移植采用的激素减量并早期激素退出的方案是否有差别，仍然没有结论。当然，对于某些免疫抑制方案是如何影响移植受者肝癌复发的，其潜在的分子机制，需要进一步研究。

4 糖皮质激素与丙型肝炎肝移植

关于丙型肝炎和激素的文献较多，研究也比较详细。有报道显示，当移植后发生急性排斥反应、应用大量糖皮质激素治疗急性细胞排斥反应时，大量反复的激素应用与HCV负荷增加、丙型肝炎复发和病情恶化相关[27]。体外实验中使用Huh-7ET细胞株模型模拟丙型肝炎肝移植，使用临床剂量的地塞米松和泼尼松龙，HCV复制没有提高，反而略有减少[28]。在体内，糖皮质激素可以通过调节淋巴细胞反应和免疫监视影响丙型肝炎复发的严重程度[11]。

临床上糖皮质激素大剂量冲击治疗与增加病毒复制相关：连续3天静脉注射1 g甲泼尼龙可以增加HCV复制[29]。对1988-1996年241例来自两个不同移植中心的丙型肝炎肝移植患者[30]，静脉注射1 g甲泼尼龙3天以上，肝硬化复发、纤维化进展的发生率增加[31]。对234例丙型肝炎肝移植患者，重复糖皮质激素大剂量冲击治疗显著增加肝移植失败的风险，加速丙型肝炎进展，增加纤维化[32]。

在另一项研究中，作者比较了1999-2000年和2001-2004年的队列研究结果，发现尽管早期使用较年轻供体，仍然表现出更严重的丙型肝炎复发（48%比29%）。2001-2004年的队列研究有如下特点，冲击治疗应用甲泼尼龙静脉注射显著少于前者（4天比11天，P=0.002），而维持泼尼松持续时间较长（350天比249天，P＜0.000 1）[33]。这表明，初始减量使用糖皮质激素与长期低剂量使用糖皮质激素都对减轻丙型肝炎复发有利。另一研究评估了39例丙型肝炎肝移植受者：糖皮质激素快速减量停药组与缓慢减量维持组比较，在移植后12个月，纤维化发生率更高（42.1%比7.6%），1年（65.2%比93.7%，P=0.03）和2年（60.8%比93.7%，P=0.02）的无肝纤维化生存率更低[34]。

另一个随机对照试验比较了有糖皮质激素的免疫抑制方案（n=74）与无糖皮质激素的免疫抑制方案（n=66）治疗丙型肝炎肝移植患者，治疗12个月后，两组在组织学复发上无显著差异。无糖皮质激素的免疫抑制方案有较低的治疗失败相关率（包括死亡和移植失败）[34]。一项多中心随机对照试验对312例患者分别应用3种免疫抑制方案：① 他克莫司和糖皮质激素；② 他克莫司、糖皮质激素和吗替麦考酚酯（MMF）；③ 赛尼哌诱导、他克莫司和MMF。3组之间患者和移植物生存率没有显著差异；丙型肝炎1年无复发率分别为62%、60%和67%，差异无统计学意义；但无糖皮质激素组急性排斥反应发生率显著增加[35]。

几项荟萃分析比较无激素免疫抑制方案和有激素的免疫抑制方案，包括死亡率、移植物失功发生率和感染率、丙型肝炎复发和急性排斥反应发生率在内的几乎所有结果差异均没有统计学意义[9，36]。总之，如果单独观察有无激素的治疗方案，很难发现两者之间对丙型肝炎患者治疗的差异。大剂量激素冲击对丙型肝炎的激活作用相对明确，小剂量激素维持对丙型肝炎患者的益处还需要进一步调查。糖皮质激素会降低HCV感染带来的免疫介导的肝细胞损伤，虽然HCV病毒血症水平没有因激素撤离而改变，激素迅速撤离可能使HCV免疫系统恢复对感染肝细胞的攻击[33]。

5 糖皮质激素与自身免疫性肝炎肝移植

糖皮质激素过早停药是肝移植术后复发性自身免疫性肝炎的重要危险因素之一。其他危险因素还包括免疫抑制不足、肝移植之前自身免疫性肝炎比较严重、HLA错配、药物的作用毒性、重叠感染、宿主特异性遗传倾向等[37]。

自身免疫性肝炎复发的患者有35%～100%与糖皮质激素撤离有关，糖皮质激素撤离过程中免疫不足引起自身免疫性肝炎复发[38-42]。自身免疫性肝炎肝移植患者比其他原发病的肝移植患者急、慢性排斥反应发作更频繁，这也成为长期皮质类固醇治疗的另一个理由[41-42]。

临床上50%～81%的自身免疫性肝炎肝移植受者已经达到完全停用糖皮质激素，可见完全停用糖皮质激素显然是一个可以实现的目标[38，40]。停用激素可以消除应用糖皮质激素伴随的并发症（高胆固醇血症、高血压和高血糖），虽然会增加自身免疫性肝炎复发的风险，但二者基本相互抵消[38，40]。成功的激素撤离可能需要一个缓慢、良好的监控，要规划好时间表，通过相对稳定的免疫抑制治疗保证肝功能的持续正常[40]。

复发性自身免疫性肝炎的治疗是经验性的，没有统一的方案，重新启动或增加糖皮质激素剂量是最主要的手段。糖皮质激素抑制T淋巴细胞的活化，通过限制淋巴细胞增殖所必需的细胞因子限制淋巴细胞增殖，糖皮质激素还可以通过减少炎症反应黏附分子来减少炎性细胞的聚集[39]。这些多途径的作用使得糖皮质激素比其他作用单一的免疫抑制剂在改善自身免疫性肝炎的病理表现上效果更好[43]。

移植后新发自身免疫性肝炎与自身免疫性肝炎复发的表现和治疗方法是相似的。糖皮质激素必须增加剂量或者重新启动[44-45]，硫唑嘌呤[46]或MMF[44-45]可以被添加到治疗方案中。

6 糖皮质激素与儿童肝移植受者的生长发育

影响尸体器官移植术后儿童生长发育的3个主要因素是：移植时的年龄、移植物功能和糖皮质激素剂量。一般小于6岁的时候接受器官移植，都表现出追赶生长；在移植时年龄大于6岁的移植受者，没有追赶生长[48]。

糖皮质激素肯定会影响所有小儿肝移植受者的生长发育。应用糖皮质激素超过18个月的类固醇治疗会降低追赶生长[48]。因为肝是免疫原性较低的器官，可以较早地停用糖皮质激素，以使小儿肝移植受者最大限度地提高身高。约翰霍普金斯大学的一项研究表明，在29例6个月停用糖皮质激素的患儿中，急性排斥反应发生率为29%[49]。在京都，158例8个月停用糖皮质激素的患儿中，急性排斥反应发生率为14%[50]。在匹兹堡，166例患儿1年内停用激素，但有21%的患儿因为排斥反应5 年内再入院[51]。

这些数据表明，糖皮质激素早期停药，将有可能提高成人高度。然而，有潜在的移植物失功危险。重组人生长激素治疗可以被用于追赶生长不足，或没有发生追赶生长的患儿。它可以使患儿长期受益，且不对移植物功能造成任何不利影响[48]。

7 结 语

随着新型免疫抑制剂的不断涌现，激素在肝移植免疫抑制中的应用范围逐渐缩小，激素应用的剂量和范围越来越个体化。激素应用需要考虑到多方面因素，涉及到患者的一般状况、年龄、原发病情况、免疫状况等。总之，肝移植术后激素应用的个体化，给移植医生提出了更高的要求，需要更详细地了解患者的背景资料。另外，在很多具体情况下应用激素是否使患者受益，仍是有争论的问题，需要更进一步研究。