支气管动脉灌注化疗治疗中晚期肺癌

李万刚 崔进国

我国肺癌发病率呈逐年上升趋势，肺癌已由30年前恶性肿瘤发病率的第4位上升为第1位，手术始终被认为是肺癌最主要和最有效的治疗手段，但80%的肺癌发现时已是中晚期，失去根治性手术机会，不得不借助其他手段来延长患者的生存期或提高患者生活质量。支气管动脉灌注化疗(bronchial arterial infusion，BAI)为支气管肺癌重要治疗手段之一，其近期疗效已被广泛认同。本文就BAI治疗中晚期肺癌的原理、临床应用现状和存在问题做一综述，并对未来发展做出展望。

1 BAI的原理

1.1 肺癌的血供 肺有肺动脉和支气管动脉两套血供系统，肺动脉为功能血管，负责气体交换，支气管动脉是营养血管，负责支气管肺的营养供应。大量研究证明原发性支气管肺癌的血供主要来源于支气管动脉，特别是中心型肺癌单独由支气管动脉供血，周围性肺癌尤其是支气管肺泡癌和肺转移瘤的边缘可有肺动脉参与血供［1］。

1.2 化疗药物的浓度效应 抗癌药物对癌细胞的有效杀伤作用除与癌细胞对抗癌药物的敏感性和药物与癌细胞接触时间长短呈成正比增加外，还与药物浓度有高度依赖性，局部药物浓度增加1倍，对癌细胞杀伤力增加10倍，即两者呈对数关系递增，而BAI可使肿瘤组织内局部药物浓度达到静脉给药时的8～48

倍［2］。肿瘤供血动脉化疗药直接灌注使癌细胞受药浓度增加的原因主要有以下三个方面:(1)肿瘤血管网内药物浓度高度增加;(2)减少抗癌药与血浆蛋白结合，增加了有活性的游离药物浓度;(3)肿瘤血管缺乏弹力纤维层，血管内皮细胞间隙较大，高浓度抗癌药物易渗透到癌细胞周围滞留并被吸收，使抗癌药与关键细胞成分结合产生细胞毒性作用［3］。另外进入血液循环的化疗药可再次被肿瘤组织摄取，发挥二次抗癌效应，对原发灶、转移灶以及肺门和纵隔淋巴结均有杀灭作用。

2 BAI的方法

2.1 操作方法 采用Seldinger穿刺技术，经一侧股动脉穿刺成功后，根据需要置入4-6F Cobra、Mik、Headhunter、Simmons、RH或Yashiro等不同形状的导管，将其送至降主动脉，在左主支气管和隆突水平附近的降主动脉左、右壁和前壁，寻找支气管动脉，该区域相当于第5胸椎上缘至第6胸椎下缘水平，80%支气管动脉开口于此范围，少数可高至第4胸椎或低至第9胸椎。当导管嵌入靶支气管动脉开口，以非离子造影剂8～10 ml手推造影，确认有无肿瘤染色和仔细辨认有无脊髓动脉分支，当支气管动脉有脊髓动脉分支、与肋间动脉共干或食管动脉分支较多时，尽量使用微导管避开分支靠近肿瘤供血动脉支，再次造影确认无误后，固定导管，通过导管或微导管灌化疗药物。化疗药物通常溶于50 ml注射器，缓慢手推或用微量泵注入，时间不少于30 min。灌注过程中注意患者反应，必要时放慢灌药速度和给予对症处理。止吐药常规应用;灌注紫杉醇或多西他赛时，常规给氟美松和抗组织胺H1受体阻滞剂;灌注顺铂要进行水化。术毕拔出导管和动脉鞘，穿刺点压迫10～15 min后加压包扎。术后嘱患者静卧24 h，穿刺侧下肢制动8 h，同时观察患者足背动脉搏动情况和生命体征。每3～4周灌注1次，根据不同需要灌注2～6次为1个疗程［4］。

2.2 常用化疗药和方案BAI所用的抗癌药物和方案与全身静脉化疗基本一致，以顺铂、卡铂和奈达铂等铂类化疗药为基础用药。对非小细胞肺癌，阿霉素、表阿霉素、丝裂霉素、长春地辛、紫杉醇(泰素)、多西他赛(泰素帝)、吉西他滨(健择)、长春瑞滨(诺维本)和培美曲塞(力比泰)等2～3种药联合应用。常用化疗方案有丝裂霉素和长春地辛/顺铂(MVP)、健择/顺铂(GP)、诺维本/顺铂(NP)、泰素/顺铂(TP)、泰素/卡铂(TC)、泰素帝/顺铂(DP)、泰素帝/奈达铂(DN)、泰素帝/健择(DG)、健择/奈达铂(GN)、培美曲塞/顺铂(PP)等［5］。小细胞肺癌多以顺铂、卡铂、足叶乙甙、长春新碱、紫杉醇、阿霉素和拓扑替康等化疗药组成介入治疗方案，常用的是顺铂/足叶乙甙(PE)、卡铂/足叶乙甙(CE)和顺铂、长春新碱、阿霉素/足叶乙甙(CODE)方案等［6］。环磷酰胺、异环磷酰胺需要在肝内转换为磷酰胺氮芥才能发挥抗肿瘤作用，伊立替康主要是肝内代谢产物SN-38产生细胞毒作用，因此三种药物不宜作为BAI用药［7］。

3 支气管动脉灌注化疗的适应证和禁忌证

3.1 适应证(1)手术前局部化疗以提高疗效者;(2)Ⅲb肺癌化疗后拟再行手术切除者;(3)已失去手术时机而病灶仍局限在一侧胸腔内者;(4)有手术禁忌证或拒绝手术者;(5)手术切除后需行化疗者;(6)术后复发或肺内转移者;(7)手术外的其他治疗方法需要结合化疗者［8］。

3.2 禁忌证(1)全身衰竭，不能耐受插管操作者;(2)重度感染和粒细胞、血小板减少等化疗禁忌证者;(3)严重心、肺、肝、肾和凝血机制障碍者;(4)造影剂过敏和甲状腺功能亢进者。

4 BAI的临床疗效

4.1 影响疗效的因素BAI疗效受肺癌的组织学类型、位置、肿块大小、分期、供血情况、抗癌药物种类、用药次数和药量等因素的影响。临床实践表明小细胞肺癌疗效最好，鳞癌次之，腺癌较差;中心型肺癌疗效优于周围型;小肿瘤优于大肿瘤;早期优于晚期;多血供型优于少血供型;单支气管动脉供血者优于多支供血者;联合用药优于单药;多次用药优于单次用药［9］。

4.2 BAI与全身化疗比较存在的优势和不足BAI的优点主要表现在:(1)疗程短，一般2～4个周期即可;(2)化疗药用量少;(3)症状缓解快、近期疗效好;(4)骨髓抑制和消化道等全身反应轻;(5)患者生活质量高;(6)可用于高龄患者和不能耐受全身化疗的患者;(7)降低肿瘤分期，使部分原来不能手术者获得手术根治的机会。不足是对转移灶不如全身化疗，远期疗效与全身化疗无差别［10］。

4.3 临床疗效BAI已在临床上广泛应用，由于所选择病例、用药种类、药量及治疗次数不同，各家报道的疗效差异较大。日本学者Osaki等［11］用支气管动脉灌注顺铂治疗早期中央型肺癌，所有病例在1～6周内肿块明显缩小。国内有关BAI临床应用的报道较多，近期疗效显著，有效率为68%～97%，与手术、放疗、全身化疗等配合可提高远期疗效［9］。

BAI可使原来不能手术者获得根治性手术切除机会，并不增加围手术期并发症和病死率。So等［12］为不能手术切除的Ⅲ期中心型肺癌患者行BAI后，做了隆突切除再造的根治性手术;闫东等［13］报道58例影像学判断手术切除难度较大或不能手术切除的中心型非小细胞肺癌(non-small lung cell cancer，NSCLC)患者行BAI治疗后，其中31例患者获得根治性手术切除。Ogata等［14］报告517例Ⅲ期肺癌患者术前行BAI者5年生存率达20.7%，较未行术前BAI治疗者5.2%的生存率显著提高。

BAI加放疗可显著提高近期与远期疗效。Wang等［15］报道126例中晚期NSCLC患者，BAI加放疗与单存放疗者比较1年存活率分别为80%和30%，2年存活率分别为23.3%和6.6%，3年存活率为10%与0，有显著性差别。辛颖等［16］把92例不能手术的中晚期NSCLC患者随机分成BAI加放疗组、单存BAI组和单存放疗组，结果2年生存率BAI加放疗组为58.3%，显著高于后2组的37%和31%。BAI联合CT导引下125I粒子植入组织间内放射治疗肺癌疗效显著［17］。

BAI和全身化疗结合不仅可提高肺内原发病灶近期疗效，而且对亚临床病灶和远处转移灶有良好预防和控制作用，进而提高远期疗效［18］。BAI和氩氦刀、射频消融、p53基因、免疫治疗、生物靶向药物等方法结合显著提高了近期和远期疗效。

5 并发症及预防

除介入本身的并发症外，BAI常见的特有并发症有胸痛、胸闷、咯血和咽部疼痛，严重并发症有截瘫和食管气管瘘。由于支气管动脉解剖的特殊性，BAI对操作者的要求较高，为减少或避免并发症的发生，以下措施可考虑［19］:使用非离子造影剂并适当稀释，造影速率及总量要小，减少高渗压损伤脊髓和脊髓根动脉痉挛或阻塞引起脊髓缺血的可能;仔细分析支气管动脉造影，若有脊髓、食管和肋间动脉的分支，尽量使用微导管超选肿瘤供血动脉;插管时轻柔，避免血管痉挛或血栓形成导致支气管动脉闭塞;灌注化疗药前先注入1%利多卡因5 ml，患者若有四肢麻木或运动障碍，继续超选肿瘤靶血管;化疗药物单药稀释后的液体总量不应少于50 ml，缓慢推注时间要＞30 min。如果病人出现脊髓损伤，应及时给予扩容、改善微循环、应用激素、营养神经等治疗以阻止病情发展。

6 存在问题

6.1 肺癌的血供问题 虽然大量基础和临床研究表明支气管动脉是肺癌的主要或惟一血供来源［20］，但有临床实践证明肺动脉也参与肺癌的供血［21］。肺癌的血供一直是一个争论的焦点，因此，加强对肺癌血供研究仍是一个重要课题。

6.2 肺癌的供血动脉起源问题17%的支气管动脉起源于锁骨下动脉、甲状颈干、内乳动脉、腹主动脉和膈下动脉等。当肿瘤侵犯胸膜、胸壁或纵隔，肿瘤组织可由周围就近的动脉供血，如肋间动脉、胸背动脉、胸外侧动脉、颈肋干、胸最上动脉等［22］。这些血管的寻找及插管困难和丢失是影响疗效的重要因素。

6.3 灌注药物浓度与速度问题 虽然药物浓度增加1倍，其杀伤力提高10倍，但抗癌药物杀伤癌细胞的效果取决于药物有效浓度与活性持续时间的乘积。不同操作者在行BAI时随意性很大，对灌注药物浓度和速度无一个固定标准，多以术中不引起患者不良反应为前提，这样使BAI效果大打折扣。在化疗方案确定后，为做到在最佳药物浓度状态下尽可能延长药物与肿瘤接触时间，术中采用微量泵灌注，这很受客观条件的限制。Masuda等［23］曾用埋入式导管药盒系统经锁骨下动脉或股动脉穿刺置管于支气管动脉，为患者提供一条永久或半永久性的给药通道，可定期反复持续滴注化疗药，增加药物作用时间，增强疗效，但此技术存在导管阻塞、易移位等缺点，无法推广应用，因此在置入方法、导管材料、制作工艺等方面有待进一步研究改进。

6.4 化疗栓塞问题 支气管动脉灌注化疗栓塞术(bronchial artery chemotherapy and embolization，BACE)通过阻断肺癌的血供使肿瘤细胞缺血坏死，结合化疗同时延长药物与肿瘤接触时间，进一步增加杀伤肿瘤细胞的作用。但由于支气管动脉较细，部分患者因支气管动脉栓塞后闭塞，增加以后再次治疗的难度，导致治疗次数减少，使远期疗效降低。另一方面，支气管动脉栓塞可增加脊髓损伤这一严重并发症的发生率，同时还可出现发热、肺部感染等并发症，所以有关支气管动脉化疗栓塞治疗肺癌的应用和报道较少，甚至有人认为是否有必要进行支气管动脉栓塞，还是一个需要进一步探讨的课题。

尽管BACE在肺癌治疗中一直存在争议，但目前业界公认肝癌的化疗栓塞已是中晚期肝癌的首选治疗方法，并且随着栓塞剂的不断创新和栓塞技术进步使得疗效不断提升［24］，肝癌的栓塞治疗越来越被临床所重视，甚至有人认为早期小肝癌的血管介入治疗已达到与手术切除相同的生存期［25］。肺癌能否和何时也能实现这一目标，问题是如何使肺癌内的血管网完全栓塞同时避免并发症的发生，解决这一问题的关键是找到全部的供血动脉、超选靶血管和合适栓塞剂的应用。

6.5 放疗栓塞问题 放射性同位素90钇微球已应用于原发性肝癌和肝转移瘤的放疗栓塞或放化疗栓塞，取得满意效果［26］。国内蒙志斌等［27］用90钇玻璃微球经支气管动脉放疗栓塞治疗肺癌，获得较好近期疗效。存在的问题是由于肿瘤血管分布不规则导致了微球在肿瘤血管床中分布不均匀，以致肿瘤各个区域所接受的内放射剂量具有很大的差异。血管丰富的区域接受较高的吸收剂量，可致肿瘤坏死;而血管分布稀疏的区域达不到杀灭剂量，肿瘤组织的血供情况直接影响90钇玻璃微球治疗的效果。栓塞过程中异位的90钇玻璃微球还可对正常肺组织造成放射性损伤。理想的放射性核素微粒和支气管动脉放疗栓塞也是肺癌介入治疗的重要研究方向。

7 展望

BAI能够提高中晚期肺癌的近期疗效已被广泛认同和肯定，和全身化疗相比有很多优点，与手术、放疗、免疫、基因、生物靶向及其他治疗结合能够提高远期疗效或提高生活质量，但仍存在许多问题需要进一步研究探讨。影像设备和技术的进步，术前已能够对肺癌供血血管起源进行定位，以避免术中盲目寻找和遗漏［28］;微导管的出现和进一步改进可实现肺癌末梢毛细血管的化疗栓塞，解决延长药物作用时间和避免异位栓塞并发症的问题;理想的放疗栓塞颗粒的发现和应用，能杀死肺癌的G0期细胞或干细胞，显著提高近期与远期疗效。总之，肺癌的血管介入治疗效果达到甚至超过目前肝癌的疗效已不再是一个遥远的话题。

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