胰岛素样生长因子1及其受体与子宫内膜癌的关系研究进展

张自辉，叶红

(三峡大学第一临床医学院，湖北 宜昌 443002)

胰岛素样生长因子1及其受体与子宫内膜癌的关系研究进展

张自辉，叶红

(三峡大学第一临床医学院，湖北 宜昌 443002)

子宫内膜癌是常见的妇科恶性肿瘤，随着对子宫内膜癌分子机制研究的不断深入，针对其发病机制及靶向治疗的研究已成为新的研究热点。研究表明，胰岛素样生长因子-1(Insulin-like growth factor-1，IGF-1)及其受体在子宫内膜癌细胞的恶性表型转化、生长、侵袭及转移等方面具有重要作用。靶向IGF-1/ IGF-1R治疗子宫内膜癌可显著抑制子宫内膜癌的增殖和侵袭能力，增强癌细胞对化疗药物的敏感性。因此，将IGF-1/IGF-1R作为子宫内膜癌治疗潜在靶点具有重要的临床意义。

胰岛素样生长因子1；子宫内膜癌；靶向治疗

doi∶10.3969/j.issn.1003-6350.2014.19.1130

子宫内膜癌是女性生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，多表现为绝经后阴道出血，其症状出现较早，早期诊断较易，预后较好。然而，近年来子宫内膜癌的发病率不断增加，其发病机制尚待进一步研究。目前针对子宫内膜癌分子机制研究的不断深入，其发生发展机制及靶向治疗受到广泛关注。研究表明，胰岛素样生长因子-1(Insulin-like growth factor-1，IGF-1)及其受体在子宫内膜癌的发生发展中具有重要作用[1]。此外，研究还发现：在子宫内膜癌中IGF-1R表达显著增加，并且与子宫内膜癌的分级和分期显著相关[2]。因此，本文综述了近年来IGF-1及其受体在子宫内膜癌中的相关研究进展。

1 IGF-1及其受体生物学特性

IGF-1是促有丝分裂生长因子家族成员，由70个氨基酸残基组成的单链蛋白，参与调节激素合成和分泌、细胞趋化迁移以及细胞免疫功能。研究发现，IGF-1与胰岛素样生长因子-1受体(Insulin-like growth factor-1 receptor，IGF-1R)结合发挥其功能，包括跨膜异源的有丝分裂信号、抗细胞凋亡和转化作用[3]。IGF-1R是位于细胞膜上的酪氨酸激酶受体，由2个α亚基和2个β亚基共价结合的多肽链组成，其α亚基位于细胞外并决定配体的特异性，β亚基为酪氨酸激酶活性区。当配体与IGF-1R的α亚基结合，引起β亚基构象改变，从而促进IGF-1R磷酸化，并参与胞内第二信使传递途径进而发挥其生物学功能。

研究证实，IGF-1与IGF-1R结合可引起β亚基磷酸化，激活肿瘤发生发展相关的下游蛋白[4]。IGF-1R的酪氨酸激酶结构域与多个胞内第二信使途径相关联，如Ras-Raf-MAPK和磷脂酰肌醇3激酶(Phosphatidylinositol 3 kinase，PI3K)/Akt信号途径[5]，可促进细胞增殖，抑制肿瘤细胞凋亡。研究还发现，多种肿瘤来源的细胞系均高表达IGF-1R，从而促进细胞的生长增殖；而抑制IGF-1R的表达可阻止IGF-1刺激引起的细胞增殖[6]。因此，IGF-1R不仅在正常的细胞周期中具有重要作用，其在肿瘤的发生发展过程中也扮演着关键角色。在正常的子宫内膜中，IGF-1的表达和信号的周期性变化可通过影响子宫内膜增生、分泌和月经周期从而调节绝经前子宫内膜向绝经期子宫内膜的过渡。近年来的研究认为，IGF-1R在子宫内膜癌发生发展过程中发挥着关键作用，IGF-1R基因表达的改变对子宫内膜癌恶性表型的发展具有重要意义[2-3]。

2 IGF-1及其受体与子宫内膜癌

研究表明，IGF-1与子宫内膜癌的发生发展具有密切联系[1]。IGF-1及其受体涉及的信号通路参与子宫内膜癌的生长、增殖、侵袭以及转移等。孙红敏等[7]采用Western Blot方法检测子宫内膜癌组织中IGF-1R的表达情况，研究发现子宫内膜癌组织中IGF-1R的表达显著高于子宫内膜组织，且与临床分期正相关。近年来研究表明，IGF-1R与子宫内膜癌的转移有关，特别是与其淋巴结转移密切相关。Pengchong等[2]对子宫内膜癌中IGF-1R及运用D2-40标记的淋巴管进行检测，提示IGF-1R在子宫内膜癌中的表达与淋巴结的转移情况显著相关，这说明IGF-1R可能通过某种途径促进淋巴管的生成和转移，但其具体机制仍不清楚。侯亚莉[8]采用免疫放射分析法检测35例子宫内膜癌患者术前、术后1个月的血清IGF-1表达水平，结果显示低分化子宫内膜癌患者血清IGF-1水平显著高于高、中分化者，且与术前IGF-1水平相比，术后1个月时IGF-1水平明显降低。因此，术前术后检测IGF-1水平有助于评估疗效，并能指导术后的辅助治疗。

子宫内膜癌中IGF-1及IGF-1R的高表达与多种因素有关。胰岛素样生长因子结合蛋白3(Insulin-like growth factor binding protein-3，IGFBP-3)是IGF的主要转运蛋白，其可与IGF-1高亲和力结合形成转运复合物，因此IGFBP-3与IGF-1结合可调节IGF-1与IGF-1R的结合，从而调节IGF-1的生理功能。研究证实，血液循环中高水平IGFBP-3可以降低子宫内膜癌的风险。在子宫内膜样卵巢癌中，IGFBP-3可抑制癌细胞的迁移、侵袭和转移，但不能抑制癌细胞的增殖[9]。Gribben等[10]研究发现，子宫内膜癌中IGFBP-3的表达水平与癌细胞的迁移能力呈负相关，IGFBP-3可抑制子宫内膜癌细胞的迁移力。此外，抑癌基因p53与IGF-1R的表达水平密切相关。Attias-Geva等[11]研究发现，p53可能与锌指蛋白1(Sp1)相互作用参与抑制IGF-1R基因启动子来调控IGF-1R基因的表达。

总之，在子宫内膜癌中，IGF-1R通过某些机制介导肿瘤的生长、增殖、侵袭和转移，并且和组织学分级和临床分期显著相关，因此，检测IGF-1R的表达可能有助于评估子宫内膜癌患者预后，而针对IGF-1R的靶向治疗子宫内膜癌具有广阔的研究价值。

3 靶向IGF-1R治疗与子宫内膜癌

由于IGF-1及其受体在肿瘤中发生发展中的重要作用，其在癌症靶向治疗中是一个非常活跃的治疗靶点。IGF-1R靶向治疗主要涉及以下几个方面：(1)采用RNA干扰(RNAi)技术、反义寡核苷酸技术，靶向沉默IGF-1R基因，阻断其信号通路，抑制相关蛋白的表达；(2)合成IGF-1R的单克隆抗体，利用该抗体对IGF-1R的高亲和力，可竞争性抑制IGF-1与其受体的相互作用，即封锁配体-受体间的相互作用；(3)运用酪氨酸激酶抑制剂抑制IGF-1R的激活，从而阻断其下游的信号通路。近年来已采用多种方法在体内或体外阻断IGF-1R的信号，包括单克隆抗体、IGF-1R反义寡核苷酸、小干扰RNA和酪氨酸激酶抑制剂等[3]。

RNA干扰(RNAi)是利用同源性双链RNA诱发序列特异的转录后基因沉默现象，通过使mRNA发生降解而抑制相关蛋白表达。近年来，RNAi技术发展迅速，由于其具有高效、特异以及可遗传性等特点[12]，同时可有效的沉默特定基因，已经成为基因的靶向治疗的研究热点，同时也为肿瘤的基因治疗提供了一个新方向。舒珊荣等[13]采用RNA干扰技术沉默IGF-1R基因对子宫内膜癌细胞增生及裸鼠成瘤的作用时发现，靶向IGF-1R基因的siRNA可以有效地抑制IGF-1R基因的表达，从而促使细胞凋亡，抑制细胞生长及成瘤作用。同时研究发现采用siRNA干扰技术沉默IGF-1R的表达，通过抑制下游信号通路的传导，可增强子宫内膜癌对顺铂的化疗敏感性。

IGF-1R单克隆抗体可以通过干扰配体与受体的结合而阻断受体的信号转导。近年来已研发多种IGF-1R的单克隆抗体，如MK0646、AMG-497、AVE-1642、IMC-A12等。MK-0646是一种重组的人源化IgG1单克隆抗体，该抗体对人IGF-1R具有高亲和力并抑制肿瘤细胞中IGF-1R的功能。MK-0646抑制IGF-1与细胞膜上IGF-1R的结合，阻断受体激活和下游信号通路(PI3K/AKT和MAPK)，从而抑制IGF-1R介导的生物学效应[14]。Bitelman等[15]研究发现MK-0646显著下调子宫内膜癌细胞的IGF-1R的表达，抑制癌细胞的增殖，消除IGF-1对癌细胞的抗凋亡作用，并增强顺铂对子宫内膜癌的细胞毒作用。Attias-Geva等[16]研究表明，单克隆抗体IMC-A12可阻断IGF-1诱导的IGF-1R磷酸化，导致PI3K和MAPK下游信号通路部分失活，从而抑制IGF-1刺激引起的子宫内膜癌细胞的增殖，促进癌细胞的凋亡。这可能与单克隆抗体抑制IGF-1诱导的IGF-1R磷酸化，从而阻断了IGF-1R引起相关信号转导通路的活化有关，但是其相关机制还有待进一步研究。

此外，另一种癌症的靶向治疗策略是采用酪氨酸激酶抑制剂抑制IGF-1R的激活，阻断IGF-1的相关信号传导，从而靶向治疗子宫内膜癌。NVP-AEW541是一种吡咯并嘧啶衍生物，能特异性的抑制IGF-1R酪氨酸激酶活性。NVP-AEW541能阻断IGF-1诱导的IGF-1R自身磷酸化，从而阻断IGF-1R信号通路。Attias-Geva等[17]研究表明NVP-AEW541可以阻断IGF-1刺激引起的IGF-1R磷酸化，抑制IGF-1R在子宫内膜癌细胞中的活性，阻断IGF-1介导的信号通路，从而抑制癌细胞增殖，诱导癌细胞凋亡。总之，以NVP-AEW541为代表的酪氨酸激酶抑制剂在子宫内膜癌的靶向治疗中具有广阔的应用前景。

4 展望

大量研究表明，IGF-1及其受体在调控子宫内膜癌细胞向恶性表型转化方面具有重要作用，IGF-1R可促进癌细胞的生长、侵袭、转移并抑制凋亡。针对IGF-1R的靶向治疗则可阻断IGF-1R的信号转导，抑制肿瘤的发生发展，增强癌细胞对化疗药物的敏感性。因此，深入探讨IGF-1及其受体在子宫内膜癌中的作用机制具有重要意义，同时，将IGF-1R作为子宫内膜癌治疗靶点也具有广阔的应用前景。

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R737.33

A

1003—6350（2014）19—2872—03

2014-04-29)

湖北省教育厅科学技术研究项目(编号：B2013176)

叶红。E-mail：yehong998@hotmail.com